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Description

Le monochromatisme à cônes bleus est un syndrome rare lié au chromosome X et caractérisé par l’absence de sensibilité aux ondes longues et moyennes de part des cônes situés à l’intérieur de la rétine. La distinction des couleurs est problématique dès la naissance et la vision est possible grâce aux photorécepteurs préservés des cônes bleus (S) et à ceux des bâtonnets. Les symptômes du monochromatisme à cônes bleus comprennent une acuité visuelle réduite ainsi que la présence de nystagmus et de photophobie. Les personnes concernées sont souvent myopes (révision de Gardner et al., 2009). La dégradation de la maladie se présente auprès de certaines familles (Nathans et al., 1989; Ayyagari et al., 2000; Michaelides et al., 2005).

Génétique moléculaire

Nathans et al. (1989) a étudié 12 familles concernées par le monochromatisme à cônes bleus et a trouvé des altérations du cluster génétique des pigments visuels rouges et verts de chacune d’entre elles. Ces altérations appartiennent à 2 catégories différentes. La première, constatée auprès de 4 familles, engendre un mécanisme en 2 étapes : une recombinaison homologue inégale et une mutation ponctuelle. La deuxième, constatée auprès de 8 familles, engendre une suppression non homologue de l’ADN génomique à côté du cluster génétique des pigments rouges et verts. Ces suppressions présentaient une taille différente parmi ces 8 familles mais toutes couvraient la région commune 579 bp. Deux suppressions se situaient entièrement en amont de la matrice rouge/verte et supprimaient des séquences pas plus proche de 3,8 kb en amont du point de départ de la transcription du gène de pigmentation rouge.

Wang et al. (1992) a étudié une souris transgénique porteuse de séquences humaines en amont des gènes de pigmentation rouges et verts mélangées à un rapporteur beta-galactosidase. Les profils d’expression du transgène indiquèrent que les séquences humaines dirigent l’expression des cônes sensibles aux ondes longues et courtes situés dans la rétine de la souris, et que la région située entre 3,1 kb et 3,7 kb 5’ du point de départ de la transcription du gène de pigmentation rouge est nécessaire à telle expression. Wang et al. (1992) remarqua que les séquences à l’intérieur de cette région sont fortement conservées et suggéra un modèle à travers lequel une interaction entre la région 5’ conservée et le promoteur génétique du pigment rouge ou vert détermine lequel des deux gènes exprime un cône en particulier.

Winderickx et al. (1992) a analysé une séquence d’ARNm rouges et verts dans la rétine d’individus ayant de multiples gènes de pigmentation verte en comparaison avec les séquences d’ADN génomique correspondantes. Les résultats ont montré qu’un seul gène de pigmentation verte s’est exprimé. La LCR ne permet donc la transcription d’une seule copie de gène de pigmentation verte, probablement le plus proche.

Nathans et al. (1993) a examiné la matrice tandem des gènes de pigmentation rouge et verte du chromosome X de 33 individus sans aucun rapport entre eux mais tous touchés par le monochromatisme à cônes bleus ou par une variante proche du syndrome. 8 génotypes engendrant l’élimination de la fonction de tous les gènes de la matrice ont été relevés chez 24 patients. Comme observé lors d’une précédente étude (Nathans et al., 1989), les réorganisations prévoyaient soit la suppression de la LCR à côté du gène soit la perte de fonction à travers une recombinaison homologue et une mutation ponctuelle. Toutes ces suppressions couvraient la LCR commune comprise entre 3,1 kb et 3,7 kb 5’ de la matrice.

Dans 9 familles présentant un monochromatisme à cones bleus récessif lié au chromosome X, Ayyagari et al. (2000) releva des suppressions comprises entre 6,3 kb et 17,8 kb en amont de la région du gène de pigmentation rouge. Toutes ces suppressions comprenaient la LCR 600 bp et une partie, ou l’intégralité, du gène de pigmentation rouge.

Les individus présentant une altération en 2 étapes souffrent probablement de dichromatisme dû à une recombinaison homologue inégale qui a réduit le nombre de gènes à un seul gène dans la matrice tandem des gènes de pigmentation conique. C’est le cas d’environ 1 % des chromosomes X caucasiens. Sur 4 familles concernées par l’altération en 2 étapes, 3 familles disposaient d’un gène hybride rouge 5’ – vert 3’, et 1 famille d’un seul gène rouge. Dans un second temps, une mutation désactive le gène résidu. Nathans et al. (1989) a identifié 4 changements nucléotides, comprenant un remplacement C203R dans le gène hybride rouge/vert présent dans 3 familles (voir, ex., 300821.0002). En ce qui concerne la deuxième catégorie d’altération, les auteurs constatent une analogie avec 2 formes de thalassémie (voir 141900) pour lesquelles l’absence de séquences distantes en amont engendre une perte (en CIS) de l’expression du gène de la bétaglobine et supporte un modèle dans lequel les séquences distantes agissent pour coordonner l’expression d’un gène tissu-spécifique. De plus, Nathans et al. (1989) précise que, même si la plupart des rétines des personnes concernées par le monochromatisme à cones bleus semblent normales, certains patients souffrent de dystrophie progressive de la rétine centrale en vieillissant. La région touchée par la dystrophie correspond à la fovéa, la zone remplie de cônes responsable de l’acuité visuelle, et à la rétine qui l’entoure. Par analogie, Nathans et al. (1989) suggère que certaines dystrophies de la rétine périphérique pourraient être causées par des mutations des gènes qui codifient la rhodopsine (RHO; 180380) ou d’autres protéines des bâtonnets.

Nathans et al. (1993) a examiné la matrice tandem des gènes de pigmentation rouge et verte du chromosome X de 33 individus sans aucun rapport entre eux mais tous touchés par le monochromatisme à cônes bleus ou par une variante proche du syndrome. 8 génotypes engendrant l’élimination de la fonction de tous les gènes de la matrice ont été relevés chez 24 patients. Comme observé lors d’une précédente étude (Nathans et al., 1989), les réorganisations prévoyaient soit la suppression de la LCR à côté du gène soit la perte de fonction à travers une recombinaison homologue et une mutation ponctuelle. Toutes ces suppressions couvraient la LCR commune comprise entre 3,1 kb et 3,7 kb 5’ de la matrice. Sur 15 sujets porteurs d’un seul gène, une mutation désactivante C203R a été trouvée alors que les deux gènes de pigmentation visuelle ont porté la mutation dans 1 seul patient ayant une matrice à 2 gènes (voir 300822.0003 et 300821.0002). Cette mutation fut également trouvée dans au moins un des gènes de pigmentation visuelle d’1 patient ayant une matrice avec plusieurs gènes et de 2 des 321 sujets témoins. Cela signifie que les mutations C203R préexistantes constituent un réservoir de chromosomes prédisposés aux génotypes du monochromatisme à cônes bleus de part une recombinaison homologue inégale ou une conversion génique. Deux autres mutations ponctuelles ont été identifiées : arg247-ter (R247X; 300822.0001) chez un individu (patient « MP ») précédemment étudié par Reitner et al. (1991) et doté d’un seul gène de pigmentation rouge, et pro307-leu (P307L) chez un individu doté d’un seul gène hybride rouge 5’/vert 3’. L’hétérogénéité constatée des génotypes a mis en évidence l’existence de plusieurs processus de mutations à 1 et 2 étapes portant au monochromatisme à cônes bleus.

Chez une famille danoise atteinte de monochromatisme à cônes bleus, Ladekjaer-Mikkelsen et al. (1996) ont identifié un gène de pigmentation rouge isolé avec suppression de l’exon 4 (300822.0005). Les auteurs ont indiqué qu’il s’agissait de la première suppression intragénique constatée parmi les gènes de pigmentation rouge et verte et donc d’un troisième mécanisme expliquant le développement du monochromatisme à cônes bleus.

Ayyagari et al. (2000) a étudié 10 familles concernées par le monochromatisme à cônes bleus. Les examens effectués sur les personnes affectées ont relevé une atrophie maculaire progressive chez un patient de 56 ans et chez sa sœur (femme porteuse) de 70 ans. De plus, 4 patients provenant de 3 familles différentes présentaient une réponse résiduelle inexpliquée sur l’onde b d’un électrorétinogramme (30 à 80 % de la valeur clinique naturellement basse). Neuf familles sur 10 présentaient des suppressions de la région en amont des gènes de pigmentation rouge, de 6,3 à 17,8 kb.  Toutes ces suppressions comprenaient la LCR 600 bp et une partie, ou l’intégralité, du gène de pigmentation rouge. La famille restante a perdu tous les exons du gène de pigmentation verte. Ayyagari et al. (2000) précisa qu’aucune association entre les phénotypes et les génotypes ne fut observée chez ces familles.

Michaelides et al. (2005) étudia 3 familles britanniques concernées par le monochromatisme à cônes bleus. 2 d’entre elles présentaient une progression de la maladie. Dans 1 des pédigrées touchés par l’évolution de la maladie et dans la famille avec monochromatisme à cônes bleus typique, les professeurs ont identifié un seul gène hybride 5’-L/M-3’ qui portait également la substitution C203R dans l’exon 4. En ce qui concerne le reste du pédigrée (« famille A »), la base de mutation portant à l’absence de vision des couleurs n’a pas été identifiée.

Gardner et al. (2009) a analysé 3 familles britanniques concernées par le monochromatisme à cônes bleus dont 1 famille avec un phénotype progressant lentement et précédemment décrit par Michaelides et al. (2005) (« famille A »). Dans les 3 familles, les analyses génétiques ont révélé un échange inégal au sein de la matrice du gène opsine ainsi qu’une mutation désactivante. Dans 1 famille, les individus affectés présentaient un seul gène hybride 5’-L/M-3’ accompagné d’une mutation désactivante C203R. Une autre famille comprenant des frères jumeaux adoptés de 11 ans et atteints de monochromatisme à cônes bleus, présenta un gène hybride désactivant C203R suivi d’un deuxième gène désactivé. La famille touchée par la maladie évolutive présentait l’absence d’un seul gène hybride dans l’exon 2.

Caractéristiques cliniques
La première description détaillée du monochromatisme à cônes bleus fut donnée par Huddart (1777). Le sujet de l’étude ne fut capable que de deviner le nom des couleurs mais pouvait clairement distinguer entre le blanc et le noir ou entre le noir et la lumière ou une couleur vive. Il avait 2 frères qui souffraient de la même maladie et 2 autres frères et sœurs qui, comme leurs parents, ne présentaient aucun déficit. Auparavant, cette maladie avait été considérée comme absence totale de la vision des couleurs. Les informations présentées par Spivey (1965) indiquèrent que les personnes affectées peuvent visualiser des objets bleus de petites tailles sur des grandes étendues jaunes et vice versa.

Voir les commentaires d’Alpern et al. (1960). Blackwell et Blackwell (1961) décrivirent des familles concernées par le déficit parmi lesquelles quelques cônes bleus semblaient être présents.

Le professeur A Reitner (1991) a effectué des expériences sur 5 hommes atteints de monochromatisme à cônes bleus. En utilisant des ondes de longueurs différentes, il a relevé que dans le champ d’intensité limité permettant aux bâtonnets et aux cônes bleus d’être actifs simultanément, la vision des couleurs est possible. Ce professeur ajoute également que ces résultats prouvent le trajet des signaux de certains bâtonnets et cônes sur des chemins différents durant la phase de processus de visualisation, lors de la distinction des différentes longueurs d’onde.

Andreasson et Tornqvist (1991) ont étudié le cas de 3 familles suédoises concernées par une achromatopsie liée au chromosome X avec des individus affectés par le monochromatisme à cônes bleus comme démontré par des tests de la vision. Dans 1 famille, les 7 patients présentaient les symptômes qui caractérisent le monochromatism à cônes bleus : myopie, acuité visuelle de basse qualité et résultats typiques du test des couleurs. Seuls 2 des 7 individus concernés présentaient une réponse mesurable sur l’onde b lorsque soumis à une lumière clignotante de 30 Hz. Au contraire, les 2 autres familles présentaient une meilleure acuité visuelle, la myopie n’était pas systématique et à l’aide de filtres passe-bande serrés, la réponse sur l’onde b au cône résidu était mesurable chez 4 patients. Andreasson et Tornqvist (1991) indiquent donc que plusieurs types d’achromatopsie liée au chromosome X pourraient exister, notamment certains types présentant un pronostic plus bénin.

Michaelides et al. (2005) a étudié 3 familles britanniques touchées par un monochromatisme à cônes bleus récessif. 2 d’entre elles présentaient une progression de la maladie. Les grands-parents maternels (60 et 70 ans) des familles « A » et « C », respectivement touchés d’achromatisme et de monochromatisme des bâtonnets, ont tous deux présentés des changements épithéliaux maculaires du pigment rétinien (RPE) alors que leurs petits-fils présentaient un déficit résiduel de distinction des couleurs et un fond de l’œil d’apparence normale.