Come si trasmette

Il BCM si trasmette geneticamente attraverso geni che vengono passati dai genitori ai figli.

Gli esseri umani hanno 23 coppie di cromosomi, di cui 22 sono cromosomi autosomi contrassegnate dai numeri dal 1 fino al 22 ed una coppia di cromosomi sessuali, i cromosomi X e Y.
Nei maschi la coppia di cromosomi sessuali e’ costituita da XY mentre nelle femmine dalla coppia XX.

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Il monocromatismo dei coni blu si trasmette geneticamente attraverso il cromosoma X.

Una femmina con un gene mutato su uno dei suoi due cromosomi X non è affetta perché essa può esprimere il gene intatto presente sul secondo cromosoma X. Un maschio con un problema su un gene presente sul cromosoma X, presenterà la malattia in quanto ha solo il cromosoma X con la copia del gene mutato. Quindi se c’è una mutazione sui geni coinvolti nel BCM, i maschi sono malati e le femmine sono portatrici sane.

Trasmissione genetica del BCM

Ereditarietà

Il maschio determina il sesso dei suoi figli passando ad essi il cromosoma X o il cromosoma Y, mentre la femmina passa sempre uno dei due cromosomi X ai figli.

Seguendo la figura vediamo nella parte in alto il caso di una femmina portatrice. Dato che le femmine hanno due cromosomi X, una madre con una sola copia del gene mutato ha il 50% di rischio di passare la mutazione sia ai figli maschi che alle figlie femmine. I maschi che riceveranno il gene mutato saranno malati ma le femmine che riceveranno il gene mutato saranno solo portatrici sane.

Nella parte in basso della figura vediamo cosa accede nel caso di un maschio malato. Se il maschio trasmette un cromosoma X, il figlio sarà femmina, se trasmette il cromosoma Y il figlio sarà maschio. Un figlio maschio ha quindi una coppia di cromosomi XY, in cui X è stato trasmesso dalla madre e Y è stato trasmesso dal padre. In tal caso quindi tutti i figli maschi di un maschio malato sono sani.
Tutte le figlie di questo maschio affetto saranno quindi portatrici obbligate della malattia.

In una patologia legata all’ X recessiva come il BCM, si dice quindi che la malattia si esprime nei maschi che sono emizigoti per la mutazione, (i maschi hanno solo un cromosoma X) e nelle rare femmine che sono omozigoti per la mutazione genetica, ovvero nelle femmine che presentano la mutazione genetica su entrambe i cromosomi X. Non è quindi impossibile per una femmina avere il BCM ma è una condizione estremamente rara (1 caso su 10 miliardi).

Le femmine portatrici, cioè quelle che hanno una sola copia del gene mutato su uno dei due cromosomi X, usualmente non esprimono la malattia benché differenze nei processi di inattivazione casuale di uno dei due cromosomi X possano portare a diversi gradi di espressione clinica della patologia. Approssimativamente il 10% delle femmine portatrici di una patologia legata all’X manifesta qualche sintomo della patologia, in genere di minore gravità rispetto ai maschi malati.

Nel seguente articolo viene riportato il caso di una femmina portatrice affetta da BCM a causa di un processo di inattivazione del cromosoma X non normale:

– Frederiksen AL, Duno M, Welinder LG., ‘Blue cone monochromatism in a female due to skewed X-inactivation’, Ophthalmic Genet. 2013 Mar-Jun;34(1-2):101-4. Pubmed.

La storia familiare

Una tipica storia familiare di BCM può includere fratelli maschi affetti da BCM e un nonno e/o cugini maschi affetti da parte materna.

E’ importante ricostruire e disegnare la storia (pedigree o albero genealogico) della propria famiglia al fine di capire se la malattia che colpisce la propria famiglia è legata al cromosoma X o meno.

Guardiamo un tipico pedigree: (La figura è tratta dal sito NCBI).

Storia Famigliare

Si noti la presenza anche di più maschi malati in una stessa famiglia tra loro sempre collegati attraverso le femmine. Non c’è trasmissione della patologia da maschio a maschio.

Alcuni esempi sono nelle figure qui di seguito.

Pedigree

Pedigree

In esse ciascuna riga del pedigree è una generazione della famiglia; le generazioni sono indicate dai numeri romani, sulla sinistra, come O, I, II, III, IV, V etc.. I quadrati rappresentano i maschi e i cerchi le femmine. Le femmine portatrici hanno un punto al centro del cerchio, i maschi affetti sono rappresentati da un quadrato pieno.
I simboli vuoti rappresentano persone non affette e non portatrici.

La patologia può rimanere silente per diverse generazioni, in cui sono presenti solo femmine portatrici.

La figura che segue è presa dall’articolo: A.V. Cideciyan ‘Human Cone Visual Pigment Deletions Spare Sufficient Photoreceptors to Warrant Gene Therapy’, HUMAN GENE THERAPY 24:993–1006 (December 2013), realizzato grazie al supporto della BCM Families Foundation e mostra numerosi Pedigree di famiglie affette da BCM:

Families with BCM

Pedigree e genotipi delle famiglie con BCM.
Nella figura preceente: (A) Pedigree delle 11 famiglie. Quadrati neri pieni: maschi con diagnosi di BCM basata su valutazioni cliniche e test molecolari; quadrati grigi-pieni, maschi affetti per storia famigliare; +: Positivo per la mutazione BCM familiare; quadrati vuoti: maschi non affetti per storia famigliare; cerchi punteggiati: femmine portatrici.
(B) Rappresentazione schematica di genotipi BCM. In individuo con una visione dei colori normale, i geni OPN1LW OPN1MW sul cromosoma X consistono in un gene opsin sensibile alle lunghezze d’onda lunga (OPN1LW – freccia grigio scuro) e uno o più geni opsin sensibili alla lunghezza d’onda media (OPN1MW – freccia grigio chiaro) disposti in un tandem testa-coda. Il pedice ‘n’ indica uno o più geni del pigmento M. I geni ibridi L / M sono mostrati (freccia scura e grigia). Ogni gene è preceduto da un promotore prossimale e l’espressione è controllata da un singolo LCR a monte della matrice (rettangolo nero). Le analisi genetiche mostrano che i cluster di geni OPN1LW / OPN1MW in tutti i pazienti di questo studio sono stati alterati da grandi delezioni che interessano la LCR e diverse parti del gene opsin con l’eccezione di Famiglia 1, che ha una LCR intatta con una delezione che attraversa il gene OPN1LW e geni OPN1MW.
Le parentesi delimitano le delezioni; Le dimensioni delle delezioni sono indicati tra parentesi se note.