Descripción
El monocromatismo de conos azules es un síndrome de disfunción estacionaria de los conos, congénito y vínculado a X, que se caracteriza por la disfunción de los conos sensibles a la longitud de onda larga y a la longitud de onda media en la retina. La distinción de colores se ve fuertemente deteriorada desde el nacimiento y la visión se deriva de los conos azules (S) restantes y los fotorreceptores bastones. El MCA normalmente presenta síntomas como una agudeza visual reducida, nistagmo pendular y fotofobia. Los pacientes a menudo sufren de miopía (revisión de Gardner et al., 2009). Hay signos evidentes de la progresión de la enfermedad en algunas familias con MCA (Nathans et al., 1989; Ayyagari et al., 2000; Michaelides et al., 2005).
Genética molecular
Nathans et al. (1989) estudió a 12 familias con monocromatismo de conos azules y encontró alteraciones en el clúster génico de los pigmentos visuales verdes y azules en todas ellas. Las alteraciones se dividieron en dos clases: una clase, encontrada en 4 familias, surgió por un mecanismo de 2 pasos consistente en una recombinación homóloga desigual y mutación puntual; la segunda clase, presente en 8 familias, surgió por una deleción no homóloga del ADN genómico adyacente al clúster génico de los pigmentos verdes y rojos. En estas 8 familias las deleciones eran de tamaños diferentes, pero todas abarcaban una región común de 579-bp. Dos de las deleciones se encontraban en dirección 5’ de la matriz roja/verde, eliminando secuencias a más de 3,8 kb en dirección 5’ del punto de inicio de la transcripción del gen del pigmento rojo.
Wang et al. (1992) crearon ratones transgénicos con secuencias humanas en dirección 5’ de los genes de pigmentos verdes y rojos fusionados a un indicador de beta-galactosidasa. Los patrones de expresión transgénica indicaron que las secuencias humanas dirigen la expresón a conos sensitivos a ondas largas y cortas en la retina del ratón, y que una región de entre 3,1 kb y 3,7 kb 5’ del punto de inicio de la transcripción del gen del pigmento rojo es esencial para la expresión. Wang et al. (1992) observaron que las secuencias dentro de esta región se conservan en gran medida, y sugirieron un modelo en el que una interacción entre la región 5’ conservada y el gen promotor del pigmento rojo o verde determina cuál de los 2 genes expresa un determinado cono.
Winderickx et al. (1992) analizaron la secuencia del mRNA específico para el verde y el rojo en retinas de individuos con genes de pigmento verde múltiples en comparación con las secuencias del DNA genómico correspondientes. Los datos mostraron que solo se expresa un único gen del pigmento verde, lo que sugiere que el LCR permite la transcripción de una única copia de los genes del pigmento verde, probablemente la copia más cercana.
En Nathans et al. (1993) se examinó la matriz tándem de los genes del pigmento de los conos verdes y rojos en el cromosoma X en 33 individuos no emparentados con monocromatismo de conos azules o variedades muy cercanas al MCA. En 24 sujetos se encontraron 8 genotipos que eliminan el funcionamiento de todos los genes dentro de la matriz. Tal y como se había observado en un estudio anterior (Nathans et al., 1989), la reorganización implicó o la deleción del LCR adyacente a la matriz genética o una pérdida de función a través de la recombinación homóloga y la mutación puntual. Todas las deleciones abarcaban la región LCR común entre 3,1 kb y 3,7 kb 5’ de la matriz.
En 9 familias que segregaban MCA recesivo vinculado a X, Ayyagari et al. (2000) encontraron deleciones de entre 6,3 kb y 17,8 kb en la región del gen del pigmento rojo hacia 5’; todos los casos incluían la deleción del LCR 600 bp y de parte del gen del pigmento rojo.
Los individuos que presentan la alteración en dos pasos probablemente empezaron siendo dicrómatas en los que una recombinación homóloga y desigual ha reducido a 1 el número de genes en la matriz en tándem de los genes de pigmento rojo, como se observa en aproximadamente un 1% de los cromosomas X caucásicos; 3 de las 4 familias con 2 pasos tenían un único rojo 5’, un gen híbrido verde 3’, y una de las familias tenía un único gen rojo. En el segundo paso, una mutación desactivó el gen restante; Nathans et al. (1989) identificaban 4 cambios nucleótidos, entre ellos una sustitición C203R en el gen híbrido rojo-verde presente en 3 familias (ver e.j.: 300821.0002). En relación con el segundo tipo de alteración, los autores hicieron una analogía con 2 formas de talasemia (ver 141900) en las que la ausencia de secuencias distantes en dirección 5’ provocaba la pérdida (en CIS) de la expresión del gen de la beta-globina, apoyando un modelo en el que secuencias distantes actuán para coordinar la expresión génica específica del tejido. Además, Nathans et al. (1989) observaron que, aunque la mayoría de las personas con monocromatismo de los conos azules tienen retinas con un aspecto normal, en algunos pacientes se observa una distrofia provesiva de la retina central a medida que van creciendo. El área de la distrofia corresponde a la fóvea, la zona rica de conos responsable de la agudeza visual, y la retina que la rodea inmediatamente. Nathans et al. (1989) sugirieron que, por analolía, algunas distrofias retinales periféricas pueden ser causadas por mutaciones en los genes que codifican la rodopsina (RHO; 180380) u otras proteínas de los bastones.
Nathans et al. (1993) examinaron la matriz en tándem de los genes de los pigmentos de los conos verde y rojo en el cromosoma X de 33 pacientes varones no emparentados con MCA o variantes cercanas del MCA. En 24 sujetos se encontraron 8 genotipos que se preveía que eliminaría la función de todos los genes dentro de la matriz. Como se había observado en un estudio anterior (Nathans et al., 1989), las reorganizaciones implicaban o bien la deleción del LCR adyacente a la matriz del gen o la pérdida de la funcionalidad a través de una recombinación homóloga y una mutación puntual. Todas las deleciones abarcaban la región común de LCR entre 3,1 kb y 3,7 kb 5 prima de la matriz. En 15 probandos portadores de un solo gen se encontró una mutación inactivadora C203R, y ambos genes de los pigmentos visuales portaban la mutación en un sujeto cuya matriz tenía 2 genes (ver 300822.0003 y 300821.0002). Esta mutación se encontró también en al menos uno de los genes del pigmento visual en 1 sujeto cuya matríz tenía múltiples genes y en 2 de los 321 sujetos de control; lo que sugiere que las mutaciones C203R preexistentes constituyen un depóstio de cromosomas predispuestos a generar genotipos con monocromatismo de conos azules por recombinación homóloga desigual y/o conversión génica. Se identificaron otras dos mutaciones puntuales: arg247 a ter (R247X; 300822.0001) en un individuo (paciente ‘MP’) estudiado anteriormente por Reitner et al. (1991) con un único gen de pigmento rojo, y pro307 a leu (P307L) en un individuo con un único gen híbrido rojo-5’/verde-3’. La heteregoneidad de los genotipos observada indicaba la existencia de múltiples rutas de mutación de uno o dos pasos al monocromatismo de conos azules.
En una familia danesa con MCA, Ladekjaer-Mikkelsen et al. (1996) identificaron un gen de pigmento rojo aislado con deleción del exón 4 (300822.0005). Los autores afirman que fue la primera deleción intragénica estudiada entre los genes del pigmento rojo y verde, y que representaba un tercer mecanismo subyacente al desarrollo del MCA.
Ayyagari et al. (2000) estudiaron 10 familias no emparentadas que segregaban MCA recesivo vincluado a X. El examen de los individuos afectados reveló una atrofia macular progresiva en un paciente varón de 56 años y su hermana portadora de 70 años. Además, 4 pacientes de 3 familias tenían una respuesta residual a la onda b fotópica de origen desconocido en la electrorretinografía (entre 30 y 80% del valor clínico bajo-normal). Nueve de las diez familias tenían deleciones en la región del gen del pigmento rojo en dirección 5’, entre 6,3 y 17,8 kb; todas las deleciones incluían la LCR 600-bp y el gen rojo o parte de él. La familia restante mostraba pérdidas de todos los exones del gen del pigmento verde. Ayyagari et al. (2000) afirman no haber encontrado ninguna asociación entre los fenotipos y los genotipos de estas familias.
Michaelides et al. (2005) estudiaron 3 familias británicas con MCA recesivo vinculado a X, 2 de las cuales mostraban evidencias de una progresión de la enfermedad. En una de las genealogías con enfermedad progresiva y en la familia con MCA típico, los autores identificaron un gen híbrido L-5’/M-3’ que también portaba la sustitución C203R en el exón 4. En el pedigrí restante (“familia A”) no se identificó la base mutacional de la deficiencia en la visión de los colores.
Gradner et al. (2009) analizaron 3 familias británicas con MCA, una de las cuales presentaba un fenotipo de progresión lenta descrito anteriormente por Michaelides et al. (2005) (“familia A”). En las tres familas, el análisis genético revela un intercambio desigual dentro de la matriz del gen de la opsina y una mutación inactivadora. En una familia, los individuos afectados presentaban un único gen híbrido L-5’/M-3’ con una mutación C203R inactivadora; en otra familia, dos hermanos gemelos adoptados de 11 años con MCA tenían un gen híbrido C203R inactivado seguido de un segundo gen inactivo. La familia con enfermedad progresiva documentada tenía un único gen híbrido al que le faltaba el exón 2.
Cuadro clínico
La primera descripción detallada del monocromatismo de los conos azules la proporciona Huddart (1777). El sujeto de dicho informe “nunca pudo hacer más que adivinar el nombre de cualquier color, aunque podía distinguir el blanco del negro o el negro de cualquier color luminoso o brillante… Tenía dos hermanos con las mismas condiciones visuales; y dos hermanos y hermanas que, al igual que sus padres, no tenían este defecto”. Este desorden se había interpretado anteriormente como ceguera total para los colores. Los datos presentados por Spivey (1965) indicaban que las personas afectadas pueden ver pequeños objetos azules en un gran campo amarillo y viceversa.
Ver los comentarios en Alpern et al. (1960). Blackwell and Blackwell (1961) describieron familias afectadas en las que parecían existir algunos conos azules.
Reitner et al. (1991) realizaron experimentos sobre la distinción de la longitud de onda en cinco pacientes varones con monocromatismo de ojos azules y descubrieron que dentro de la gama de intensidad limitada en la que los bastones y los conos azules actúan al mismo tiempo, era posible la visión en color. Los autores observaron que este descubrimiento implica que algunas señales de los conos y los bastones viajan por senderos separados hasta la fase del proceso visual donde ocurre la distinción de la longitud de onda.
Andreasson y Tornqvist (1991) estudiaron tres familias suecas diagnosticadas con acromatopisa vinculada a X, en las que los individuos afectados mostraban monocromatismo de los conos azules en el examen de la visión de colores. En una familia, los siete pacientes mostraron un MCA característico, con miopía, baja agudeza visual y resultados típicos en las pruebas de la visión de colores; solo dos de los siete individuos afectados tenía una respuesta apreciable en onda b a una luz intermitente de 30 Hz. Por el contrario, las otras dos familias mostraron una agudeza visual mejor, sin miopía necesariamente, y, con el uso de un filtro pasabanda estrecho, las respuestas a la onda b de los conos restantes fueron apreciables en los cuatro pacientes. Andreasson y Tornqvist (1991) sostenían que podía haber diferentes tipos de acrompatopsia vinculada a X, algunos de ellos con una prognosis más benigna.
Michaelides et al. (2005) describieron tres familias británicas con MCA recesivo vinculado a X, dos de las cuales mostraban una evidente progresión de la enfermedad: los abuelos maternos de 60 y 70 años de las familias “A” y “C” respectivamente, monitorados como un acrómata y un monocrómata rojo, respectivamente, mostraban cambios maculares suaves en el epitelio pigmentario de la retina (RPE), mientras que sus respectivos nietos afectados mostraban discriminación de los colores residual y tenían fondos de ojo con apariencia normal.