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Ereditarietà dell’Acromatopsia

Che cos’è l’acromatopsia?

L’acromatopsia, spesso definita monocromia dei bastoncelli o cecità ai colori, è un raro disturbo autosomico recessivo della retina, in particolare delle cellule fotorecettrici cono, che ha una prevalenza stimata tra 1 su 30.000 e 1 su 50.000 individui. Si tratta di una malattia genetica con sintomi che emergono tipicamente nelle prime settimane o mesi di vita, quali grave sensibilità alla luce (fotofobia), nistagmo (movimenti involontari degli occhi), assenza di visione dei colori e riduzione della acuità visiva.

Questa condizione deriva dal malfunzionamento delle cellule fotorecettrici di tipo cono della retina, che sono responsabili della visione diurna, dell’acutezza visiva e della percezione dei colori. Nello specifico, l’acromatopsia nella maggior parte dei casi si verifica a causa della carenza di una delle proteine cruciali per la fototrasduzione, il processo che nella retina converte la luce in segnali bioelettrici per il cervello.

Le mutazioni più frequenti legate all’acromatopsia riguardano i geni CNGB3 e CNGA3. Altre mutazioni genetiche possono contribuire, anche se meno frequentemente, e coinvolgono i geni GNAT2, PDE6C, PDE6H e ATF6. Tutti questi geni, tranne ATF6, codificano proteine coinvolte nel processo di fototrasduzione dei coni.  ATF6 codifica per un fattore di trascrizione coinvolto nella risposta alle proteine dispiegate. Il motivo per cui le mutazioni di questo gene determinano l’acromatopsia è tutt’oggi sconosciuto.

Sintomi

L’acromatopsia si presenta con una serie di caratteristiche cliniche, tra cui:

  • Riduzione dell’acuità visiva, spesso 20/200 o meno nell’acromatopsia completa e fino a 20/80 nell’acromatopsia incompleta;
  • Nistagmo infantile, che tipicamente si sviluppa entro le prime settimane dalla nascita;
  • Grave fotofobia (aumento della sensibilità alla luce intensa), che è il sintomo più importante per gli acromati, già dalle prime settimane di vita;
  • Assenza completa o grave compromissione della visione dei colori, che porta gli individui a percepire il mondo in sfumature di grigio, nero e bianco. La cecità ai colori deriva da una disfunzione dei coni della retina, ovvero dei fotorecettori responsabili del rilevamento delle varie lunghezze d’onda della luce diurna e della percezione dei colori. Di conseguenza, i soggetti affetti da acromatopsia non hanno la capacità di distinguere i colori e e sperimentano una compromissione della discriminazione cromatica lungo tutti e tre gli assi della visione dei colori: l’asse dei coni sensibili alla lunghezza d’onda lunga (rosso), l’asse dei coni sensibili alla lunghezza d’onda media (verde) e l’asse dei coni sensibili alla lunghezza d’onda corta (blu);
  • È possibile che siano presenti anche un piccolo scotoma centrale (punto cieco), una fissazione eccentrica e alterazioni maculari.

 




Visione Normale

Visione con Acromatopsia


Ereditarietà e cause

L’acromatopsia segue un modello di ereditarietà autosomica recessiva, pertanto viene trasmessa se entrambi i genitori ne sono portatori. Una variante patogena nello stesso gene deve essere ereditata sia dal padre che dalla madre.

La fototrasduzione è il processo attraverso cui i segnali luminosi vengono convertiti in segnali bioelettrici nella retina, dando inizio al processo di percezione visiva. Nelle coni, cellule fotorecettrici della retina, questo processo inizia con l’attivazione dei pigmenti visivi da parte dei fotoni della luce. Il pigmento visivo è costituito dalle opsine e dal cromoforo 11-cis-retinale. Questo subisce cambiamenti conformazionali in seguito all’assorbimento della luce, che portano all’attivazione di proteine G che attivano la fosfodiesterasi PDE. La fosfodiesterasi scinde quindi il cGMP, che è il ligando che mantiene aperti i canali cationici cGMP-regolati al buio. Con l’illuminazione, il livello intracellulare di cGMP diminuisce e il canale cationico cGMP-regolato del fotorecettore conico si chiude, provocando un’iperpolarizzazione del fotorecettore conico. Ciò determina un cambiamento nel rilascio di glutammato alla sinapsi, creando un impulso neurale che raggiunge altre cellule retiniche chiamate cellule bipolari, e infine i nervi ottici e il cervello.

Le mutazioni nei geni che codificano queste proteine possono interrompere la fototrasduzione e portare ai sintomi osservati nell’acromatopsia. Sei geni sono stati identificati come responsabili dell’acromatopsia: CNGB3 e CNGA3, che sono responsabili di circa il 90% dei casi, e GNAT2, PDE6C, PDE6H e ATF6.

 

 

Fototransduzione e geni:

Un fotorecettore conico alla luce (sinistra) e al buio (destra). Il processo di fototrasduzione porta a una diversa attivazione delle cellule bipolari.

Genetica molecolare

  • GNAT2 (1p13) : cellula cono – subunità a della trasducina
  • PDE6C (10q24) : cellula cono – subunità a della cGMP-fosfodiesterasi (PDE)
  • PDE6H (12p13) : cellula cono – subunità h della PDE
  • CNGA3 (2q11) : cellula cono -subunità A del canale cationico regolato dal cGMP (CNG)
  • CNGB3 (8q21-q22) : cellula cono – subunità B del canale cationico CNG
  • ATF6 (1q23) : fattore di trascrizione attivante 6

Tipi di acromatopsia

Esistono due tipi di acromatopsia:

  • Acromatopsia completa: caratterizzata dall’assenza di coni funzionali nella retina, con conseguenti sintomi visivi gravi dovuti alla perdita completa di proteine essenziali per la fototrasduzione, quali quelle codificate da CNGB3 e CNGA3.
  • Acromatopsia incompleta: coinvolge alcuni coni funzionali, con sintomi visivi meno gravi rispetto al tipo completo. Dunque è caratterizzata da una perdita parziale di proteine coinvolte nella fototrasduzione che ha come conseguenza da una forma più lieve della condizione.

Somiglianze tra Monocromatismo dei Coni Blu (BCM) e Acromatopsia

Le due malattie hanno molti elementi in comune:

  • intolleranza alla luce;
  • visione centrale debole, bassa acuità visiva;
  • scarsa capacità di distinguere i colori;
  • nistagmo infantile;
  • retina di aspetto normale.

Differenze tra Monocromatismo dei Coni Blu (BCM) e Acromatopsia

  • La BCM è legata al cromosoma X e colpisce soprattutto gli individui di sesso maschile;
  • L’acromatopsia è una malattia autosomica recessiva e colpisce in egual misura maschi e femmine;
  • Le mutazioni causative della BCM determinano la mancanza di fotopigmenti opsin funzionali nei coni rosso e verde.
  • L’acromatopsia comporta la perdita (funzionale) di tutti i coni (rosso, verde e blu).

Diagnosi

L’anamnesi familiare e i sintomi osservati, come la sensibilità alla luce e la diminuzione della vista, giocano un ruolo fondamentale nell’identificare questa condizione.

Il test genetico è un passo molto importante per confermare la diagnosi, attraverso l’identificazione di varianti bialleliche patogene (o presunte patogene) in ATF6, CNGA3, CNGB3, GNAT2, PDE6C o PDE6H.

Gestione, cure e sperimentazioni cliniche di terapia genica in corso

Le strategie per alleviare i sintomi e migliorare la qualità della vita possono includere:

  • Occhiali scuri o con filtri speciali, o lenti a contatto colorate di rosso, per ridurre la fotofobia e potenzialmente migliorare l’acuità visiva.
  • Ausili per ipovedenti e ausili occupazionali per aiutare a svolgere le attività quotidiane.
  • Posti a sedere preferenziali in classe per i bambini in modo da ottimizzare gli ambienti di apprendimento.

Attualmente non esiste una cura per l’acromatopsia. Tuttavia, sono in corso diversi studi clinici di terapia genica, che forniscono una speranza per le future possibilità di trovare una cura.

Per trovare tutti gli studi e le sperimentazioni cliniche, si prega di consultare ClinicalTrials.gov negli Stati Uniti e EU Clinical Trials Register in Europa, inserendo “Achromatopsia” nel nome della malattia.

Ad esempio, ad aprile 2024, questi siti riportano i seguenti studi:

  • Studio MeiraGTx II UK Ltd sull’acromatopsia umana CNGB3 mediante iniezione sottoretinica di AAV8.
  • Studio MeiraGTx II UK Ltd sull’acromatopsia causata da mutazioni nel gene CNGA3, in cui ai partecipanti allo studio è stata somministrata una singola dose nell’occhio che vedeva peggio, con un dosaggio scelto tra  quattro possibili dosaggi.
  • Universitätsklinikum Tübingen – Trial per il test della sicurezza ed efficacia di un’iniezione singola bilaterale sottoretinica di rAAV.hCNGA3 in pazienti adulti e minori con acromatopsia CNGA3-linked. Lo studio è randomizzato, con gruppo di controllo in lista d’attesa, con osservatore “cieco” ovvero non al corrente di chi ha ricevuto la terapia.
  • NCT02599922 di Applied Genetic Technologies Corp – Studio sulla sicurezza e l’efficacia della terapia genica con AAV in pazienti con acromatopsia CNGB3.
  • NCT02935517 di Applied Genetic Technologies Corp – studio non randomizzato, open-label, Fase 1/2 studio sulla sicurezza e l’efficacia di AGTC-402, somministrato in un occhio mediante iniezione sottoretinica, in soggetti affetti da acromatopsia causata da mutazioni nel gene CNGA3.

Gruppi di sostegno per l’acromatopsia

Esistono diversi gruppi di sostegno per l’acromatopsia in Europa:

Italia

Associazione Acromati Italiani Onlus

Email: info@acromatopsia.it

www.acromatopsia.it

 https://www.facebook.com/groups/445196602262268

Germania

Achromatopsie Selbsthilfeverein e.V.

Email: info@achromatopsie.org

www.achromatopsie.org

Spagna

Acròmates Spagna – Marta Gonzalvo Gonzàles

Email: acromates@acromates.org

https://www.acromates.org

Paesi Bassi

https://www.facebook.com/groups/achromatopsie

 Regno Unito

https://www.facebook.com/groups/AchromatopsiaUK

Francia

https://www.facebook.com/groups/468415927444308

https://www.facebook.com/unevieennoiretblanc

Esistono inoltre associazioni di pazienti negli Stati Uniti e a livello internazionale:

USA

  1. La rete di supporto per l’acromatopsia https://www.facebook.com/groups/41648172586 – Gruppo privato con 2,300 membri ad aprile 2024
  2. Achroma Corp  www.achromacorp.org
  3. Gruppo di sostegno per l’acromatopsia https://achromatopsia.org/
  4. https://www.facebook.com/groups/2267299643 – Gruppo privato con 1,700 membri ad aprile 2024 

Meetings Europei sull’Acromatopsia e il Monocromatismo dei Coni Blu

Venezia, Italia 2018 – Primo Meeting Europeo

Venezia, Italia 2022 – Secondo Meeting Europeo

Tübingen, Germania 2023 – Terzo Meeting Europeo

Terzo incontro europeo sull’acromatopsia e Monocromatismo dei Coni Blu (BCM) – Tubinga, Germania, 2023

Risorse Esterne:

Pubblicazioni dei risultati della terapia genica: