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Héritage de l’Achromatopsie

Qu’est-ce que l’achromatopsie ?

L’achromatopsie, souvent appelée monochromatisme des bâtonnets ou daltonisme total, est un rare trouble des cônes, de type autosomique récessif, ayant une prévalence estimée entre 1/30.000 et 1/50.000 individus. Il s’agit d’une maladie génétique dont les symptômes – sensibilité sévère à la lumière (photophobie), nystagmus (mouvements involontaires de l’œil), absence de la vision des couleurs et acuité visuelle réduite – surviennent généralement pendant les premières semaines ou les premiers mois de vie.

Cette condition dérive d’un mauvais fonctionnement des cônes photorécepteurs dans la rétine, qui assurent la vision diurne, l’acuité visuelle et la perception des couleurs. Plus spécialement, dans la plupart des cas, l’achromatopsie est due à la carence de l’une des protéines fondamentales pour la phototransduction, le processus qui convertit la lumière en signaux électriques dans la rétine.

Les mutations les plus fréquentes liées à l’achromatopsie affectent les gènes CNGB3 et CNGA3. D’autres mutations génétiques peuvent également contribuer à cet état, quoique moins fréquemment, impliquant les gènes GNAT2, PDE6C, PDE6H, et ATF6. Tous ces gènes, sauf l’ATF6, codent pour des protéines impliquées dans le processus de phototransduction des cônes. L’ATF6 code pour un facteur de transcription impliqué dans la réponse aux protéines dépliées. On ignore encore pourquoi les mutations de ce gène provoquent l’achromatopsie.

 

Symptômes

L’achromatopsie présente toute une série de caractéristiques cliniques, dont :

  • Une acuité visuelle réduite, souvent 20/200 ou moins dans l’achromatopsie complète et jusqu’à 20/80 dans l’achromatopsie incomplète ;
  • Le nystagmus infantile, qui se développe généralement dans les premières semaines de vie ;
  • La photophobie sévère (sensibilité accrue à la lumière forte), qui est un symptôme fréquent ;
  • L’absence complète ou une grave déficience de la vision des couleurs, faisant que les individus perçoivent leur environnement en nuances de gris, noir et blanc. Ce daltonisme est provoqué par un dysfonctionnement des cônes photorécepteurs de la rétine, qui assurent la détection des différentes longueurs d’onde de la lumière et permettent la perception des couleurs. De ce fait, les personnes atteintes d’achromatopsie ne sont pas en mesure de distinguer les couleurs et souffrent d’une mauvaise discrimination chromatique le long des trois axes de la vision des couleurs : l’axe des cônes sensibles aux longueurs d’onde longues (rouge), l’axe des cônes sensibles aux longueurs d’onde moyennes (vert) et l’axe des cônes sensibles aux longueurs d’onde courtes (bleu) ;
  • Un petit scotome central (tache aveugle), une fixation excentrique et des changements maculaires peuvent également être présents.
 


Vision normale

Vision en situation d’achromatopsie



Héritage et causes

L’achromatopsie suit un modèle d’héritage autosomique récessif, ce qui signifie qu’elle se transmet par les deux parents. Un variant pathogène dans le même gène doit être transmis par le père et la mère.

La phototransduction est le processus par lequel les signaux lumineux sont convertis en signaux électriques dans la rétine, déclenchant la cascade de la perception visuelle. Dans les cônes photorécepteurs, ce processus débute par l’activation des pigments visuels par les photons de la lumière. Le pigment visuel est constitué par les opsines et le chromophore 11-cis-rétinien. Il subit des changements de conformation suite à l’absorption de la lumière, ce qui mène à l’activation des protéines G (protéine G Transducine) et, par effet, à l’activation de la phosphodiestérase PDE. Ensuite, la phosphodiestérase clive la GMPc, c’est-à-dire le ligand grâce auquel les canaux cationiques activés par la GMPc restent ouverts dans l’obscurité. Avec la lumière, le niveau intracellulaire de la GMPc chute et le canal cationique activé par la GMPc du cône photorécepteur se ferme, provoquant une hyperpolarisation de ce cône. Cela provoque un changement au niveau de la libération de glutamate à la synapse, créant une impulsion neurale qui atteint d’autres cellules rétiniennes, appelées cellules bipolaires, et, pour finir, les nerfs optiques et le cerveau.

Les mutations dans les gènes encodant pour ces protéines peuvent provoquer une disruption de la phototransduction et mener aux symptômes observés dans l’achromatopsie. Six gènes ont été liés à l’achromatopsie : CNGB3 et CNGA3, responsables d’environ 90% des cas, et GNAT2, PDE6C, PDE6H et ATF6.

Phototransduction et gènes :

Un cône photorécepteur à la lumière (à gauche) et dans l’obscurité (à droite). Le processus de phototransduction mène à une différente activation des cellules bipolaires.

 

Génétique moléculaire

GNAT2 (1p13) : cône – sous-unité a de la transducine

PDE6C (10q24) : cône – sous-unité a’ de la phosphodiestérase GMPc (PDE)

PDE6H (12p13) : cône – sous-unité h de la PDE

CNGA3 (2q11) : cône – sous-unité a du canal cationique activé par la GMPc (CNG)

CNGB3 (8q21-q22) : cône – sous-unité b du canal cationique CNG

ATF6 (1q23) : facteur activant de transcription 6

Types d’achromatopsie

l existe deux types d’achromatopsie :

  • L’achromatopsie complète ; elle est caractérisée par l’absence de cônes L fonctionnels dans la rétine, ce qui se traduit par de graves symptômes visuels dus à la perte complète de protéines essentielles à la phototransduction, comme celles codées par CNGB3 et CNGA3.
  • L’achromatopsie incomplète : elle implique certains cônes fonctionnels, menant à des symptômes visuels moins sévères que le type complet. Dans l’achromatopsie incomplète, la perte de protéines impliquées dans la phototransduction peut être partielle, d’où une forme plus légère de la maladie.

Similarités entre le monochromatisme à cônes bleus et l’achromatopsie

Les deux formes ont de nombreux points communs :

  • intolérance à la lumière ;
  • faible vision centrale, basse acuité visuelle ;
  • faible capacité à distinguer les couleurs ;
  • nystagmus infantile ;
  • rétine d’apparence normale.

Différences entre le monochromatisme à cônes bleus et l’achromatopsie

  • le BCM est lié à l’X et affecte principalement les individus de sexe masculin ;
  • l’achromatopsie est une maladie autosomique récessive et affecte aussi bien également les femmes que les hommes ;
  • les mutations causales du BCM déterminent l’absence de photopigments opsines fonctionnels dans les cônes rouge et vert ;
  • l’achromatopsie provoque la perte (fonctionnelle) de tous les cônes (rouge, vert et bleu).

Diagnostic

L’histoire médicale de la famille et les symptômes observés, comme la sensibilité à la lumière et une baisse de la vision, sont des éléments clés pour identifier la pathologie.

Le test génétique est une étape très importante pour confirmer le diagnostic, par identification des variants bialléliques pathogènes (ou présumés pathogènes) dans les gènes ATF6, CNGA3, CNGB3, GNAT2, PDE6C ou PDE6H.

La gestion, le traitement et les essais cliniques en cours de thérapie génique

Parmi les stratégies visant à soulager les symptômes et à améliorer la qualité de vie, mentionnons :

  • des verres sombres ou des verres filtrants spéciaux, ou des lentilles de contact rouges, pour réduire la photophobie et potentiellement améliorer l’acuité visuelle.
  • des dispositifs basse vision et des aides au travail pour fournir une assistance dans le cadre des tâches quotidiennes.
  • des places préférentielles en classe pour les enfants, afin d’optimiser leur environnement d’apprentissage.

Actuellement, il n’existe pas de traitement pour l’achromatopsie. Toutefois, différents essais cliniques pour la thérapie génique sont en cours, laissant espérer des options futures de traitement.

Pour s’informer sur l’ensemble des études cliniques et des essais cliniques, consulter le site ClinicalTrials.gov aux États-Unis et le EU Clinical Trials Register en Europe pour information, en saisissant « Achromatopsie » dans la case du nom de la maladie.

Par exemple, en avril 2024, ces sites reportent les études suivantes :

  • Essai MeiraGTx II UK Ltd sur l’achromatopsie humaine NCGB3 avec injection sous-rétinienne d’AAV8
  • Essai MeiraGTx II UK Ltd sur l’achromatopsie causée par des mutations dans le gène CNGA3, où il a été administré aux participants au test, dans l’œil le plus faible, une dose unique selon un dosage choisi entre 4 niveaux différents.
  • Universitätsklinikum Tübingen – Sécurité et efficacité d’une unique injection bilatérale de rAAV.hCNGA3 chez des patients adultes et mineurs atteints d’achromatopsie liée au CNGA3. Essai randomisé, avec un groupe de contrôle en liste d’attente et un observateur « aveugle », c’est-à-dire ne sachant pas qui a reçu la thérapie.
  • Essai NCT02599922 par Applied Genetic Technologies Corp – Essai de sécurité et efficacité d’une thérapie génique d’AAV chez les patients atteints d’achromatopsie CNGB3.
  • NCT02935517 par Applied Genetic Technologies Corp – phase 1/2 non randomisée, de type ouvert, de l’étude de sécurité et efficacité de l’AGTC-402, administré dans un œil par injection sous-rétinienne chez des individus atteints d’achromatopsie causée par des mutations dans le gène CNGA3.

Groupes de soutien pour l’achromatopsie

Il existe différents groupes européens de soutien pour l’achromatopsie :

Italie

Associazione Acromati Italiani Onlus

Email: info@acromatopsia.it

www.acromatopsia.it

https://www.facebook.com/groups/445196602262268

Allemagne

Achromatopsie Selbsthilfeverein e.V.

Email: info@achromatopsie.org

www.achromatopsie.org

Espagne

Acròmates Spain – Marta Gonzalvo Gonzàles

Email: acromates@acromates.org

https://www.acromates.org

Pays-Bas

https://www.facebook.com/groups/achromatopsie

Royaume-Uni

https://www.facebook.com/groups/AchromatopsiaUK

 France

https://www.facebook.com/groups/468415927444308

https://www.facebook.com/unevieennoiretblanc

Il existe également des associations de patients aux États-Unis et au niveau international :

États-Unis

  1. The Achromatopsia Support Network https://www.facebook.com/groups/41648172586 – groupe privé – 2,3K membres en avril 2024
  2. Achroma Corp achromacorp.org
  3. The Achromatopsia Support Group https://achromatopsia.org/
  4. https://www.facebook.com/groups/2267299643 – groupe privé – 1,7K membres en avril 2024

Colloques européens sur l’achromatopsie et le monochromatisme à cônes bleus

Venice, Italy 2018 – First European Meeting

Venice, Italy 2022 – Second European Meeting

Tübingen, Germany 2023 – Third European Meeting

3ème Colloque européen sur l’achromatopsie et le monochromatisme à cônes bleus – Tübingen, Allemagne, 2023

Ressources externes :

Publications des résultats de Thérapie Génique :