Le malattie ereditarie della retina (IRD) sono un gruppo clinicamente e geneticamente eterogeneo di disturbi che colpiscono la retina. Questi disturbi si presentano tipicamente con una grave perdita della vista con esordio della malattia che varia da quello congenito, come nel Monocromatismo dei Coni Blu, alla tarda età adulta. La degenerazione della retina può essere lentamente progressiva, come nel Monocromatismo dei Coni Blu e nell’Acromatopsia, o rapidamente progressiva, portando a vari gradi di compromissione della vista e spesso progredendo fino alla completa cecità.
Collettivamente, queste malattie rappresentano la principale causa di perdita della vista nella popolazione in età lavorativa, con un’incidenza di circa 1 persona su 3.000. L’IRD più comune, la retinite pigmentosa, ha una prevalenza media della malattia – per tutte le mutazioni genetiche causative su più di 50 geni – di ∼1:4500 individui, la malattia di Stargardt ∼1:17.000, la sindrome di Usher – tutti i 12 geni – ∼1:25.000 , l’amaurosi congenita di Leber ∼1:42.000 e tutti le malattie retiniche ereditarie di ∼1:3450 [15].
Cos’è la retina?
La retina è un sottile strato di tessuto situato nella parte posteriore dell’occhio che svolge un ruolo cruciale nella visione. Contiene milioni di cellule sensibili alla luce conosciute come fotorecettori, così come altre cellule nervose che ricevono e organizzano le informazioni visive.
Eziologia genetica delle malattie ereditarie della retina
L’eziologia genetica delle malattie ereditarie della retina (IRD) è estremamente complessa, con mutazioni in oltre 280 geni identificate come fattori causali. Questi geni codificano proteine con diverse funzioni retiniche, pertanto queste mutazioni possono influenzare vari aspetti della funzione retinica, tra cui la struttura dei fotorecettori, la fototrasduzione e il ciclo dei retinoidi.
L’eredità genetica delle IRD nella maggior parte dei casi segue semplici modelli di ereditarietà, come:
- autosomico dominante;
- autosomico recessivo, come nell’Acromatopsia;
- X-linked, come nel Monocromatismo dei Coni Blu; oppure
- mitocondriale.
Elenco delle malattie retiniche ereditarie
Le malattie ereditarie della retina comprendono una vasta gamma di malattie, ciascuna specifiche caratteristiche cliniche e specifiche mutazioni genetiche.
Eccone alcune:
- Retinite Pigmentosa (RP): è caratterizzata dal progressivo deterioramento delle cellule fotorecettrici, a partire dai bastoncelli, che tipicamente porta a sintomi quali cecità notturna e perdita della visione periferica; è diagnosticata durante l’infanzia o l’adolescenza, ed è una malattia ereditaria della retina che spesso porta alla cecità legale e talvolta completa. La stessa RP è altamente eterogenea: è noto che mutazioni in più di 50 geni causano RP non sindromica e in questi geni sono state riportate quasi 3100 mutazioni [11]. Le forme sindromiche di RP sono ugualmente eterogenee: mutazioni in 12 geni causano la sindrome di Usher e 17 geni sono associati alla sindrome di Bardet-Biedl; insieme queste due malattie sindromiche rappresentano altre 1200 mutazioni patogene. La sindrome di Usher combina la retinite [11] con la sordità congenita, evidenziando la natura multisistemica di alcune IRD. La RP è anche conosciuta come distrofia dei bastoncelli e dei coni (RCD);
- Amaurosi congenita di Leber (LCA): è un gruppo di malattie ereditarie della retina caratterizzate da grave compromissione della vista o cecità alla nascita o nella prima infanzia. Sono stati identificati vari fenotipi (da LCA1 a LCA19) con almeno 29 genotipi che rappresentano circa il 70-80% dei casi, con quindi molti geni ancora da identificare [12]. Alcuni esperti della retina considerano la LCA una forma grave di retinite pigmentosa (RP). La condizione è causata dalla degenerazione e/o disfunzione dei fotorecettori, le cellule della retina che rendono possibile la visione. La prevalenza stimata alla nascita della LCA (per tutte le mutazioni genetiche causali) è di due o tre su 100.000 nati [12];
- Malattia di Stargardt: caratterizzata dalla progressiva perdita della visione centrale, dei fotorecettori di tipo cono, che tipicamente inizia nell’infanzia o nell’adolescenza, a causa della degenerazione della macula. La malattia di Stargardt è una forma ereditaria di degenerazione maculare a volte definita degenerazione maculare giovanile o ad esordio precoce. La malattia di Stargardt è solitamente una condizione autosomica recessiva causata da mutazioni nel gene ABCA4, ma esistono anche mutazioni causative più rare sul gene ELOVL4 attraverso il modello di ereditarietà autosomica dominante. La Stargardt è la maculopatia [mendeliana] ereditaria più comune dell’infanzia e dell’età adulta. Ha una prevalenza di 1 su 10.000. La Stargardt è la seconda causa più comune di cecità nella popolazione pediatrica, dopo l’amaurosi congenita di Leber [14].
Diagnosi
Una diagnosi clinica accurata è molto importante. La cura clinica dei pazienti si è evoluta negli ultimi dieci anni con strumenti diagnostici migliori (ad esempio, test genetici, nuovi test non invasivi della funzione visiva e studi di imaging) [9]. Si veda ad esempio il test del DNA per il Monocromatismo dei Coni Blu.
È molto importante stabilire una diagnosi clinica affinché il paziente riceva cure adeguate (prognosi, monitoraggio delle comorbilità e valutazione di altri organi che possono essere colpiti in condizioni sindromiche). È anche importante redigere un albero genealogico, documentando la storia familiare della malattia oculistica, fornendo al paziente informazioni sulla natura genetica e sull’ereditarietà della malattia e comunicando le implicazioni ad altri membri della famiglia che ne siano interessati [9]; occorre inoltre aiutare il paziente e la famiglia ad affrontare e prepararsi al progressivo deficit visivo (strumenti per l’ipovisione, adattamenti lavorativi e supporto emotivo).
Un passo molto importante nella diagnosi è il test genetico molecolare (genotipizzazione o test del DNA) del paziente che può essere prezioso per confermare la diagnosi e ottimizzare la gestione.
I metodi per identificare la causa genetica delle IRD sono progrediti in modo significativo negli ultimi anni e i test NGS di sequenziamento del DNA di ultima generazione forniscono un primo passo efficiente per i test genetici. Esistono anche utilizzando dei set di tests su tutte le mutazioni causative che provocano le IRD. Tuttavia, il Monocromatismo dei Coni Blu è incluso raramente nei set di tests per le IRD, quindi se desideri testare il tuo DNA per il Monocromatismo dei Coni Blu, fai riferimento al programma di test del DNA gratuito della BCMFF.
Gestione, trattamento e ricerca delle malattie ereditarie della retina
Dispositivi come lenti di ingrandimento, lettori di schermo e software specializzati possono aiutare le persone con IRD a gestire la perdita della vista.
Negli ultimi anni è cresciuto anche il numero di studi terapeutici che esplorano nuovi trattamenti per le malattie ereditarie della retina, con particolare attenzione alla terapia genica, che prevede l’inserimento nella cellule della retina di una copia normale del gene difettoso. I trattamenti mirano a specifiche cause genetiche della malattia e possono essere effettuati in specifici stadi del processo degenerativo.
Sono allo studio anche altre strategie, tra cui le protesi retiniche, le terapie con cellule staminali, le terapie geniche optogenetiche [8] e l’editing genetico.
La FDA (nel 2017), l’EMA (nel 2018), Health Canada e la Therapeutic Goods Administration of Australia (2020) hanno approvato voretigene neparvovec-rzyl per una particolare IRD, l’Amaurosi Congenita di Leber RPE65 che consente di effettuare la terapia genica sui pazienti con questa particolare IRD nei paesi in cui è approvato.
Risorse esterne
1. https://preventblindness.org/wp-content/uploads/2024/04/Inherited-Retinal-Diseases-Factsheet.pdf
2. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/ceo.13917
3. https://preventblindness.org/inherited-retinal-diseases/
4. https://www.childrenshospital.org/conditions/inherited-retinal-disorders
5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9654499/
6. https://www.nature.com/articles/s41598-022-24636-1
7. https://www.fightingblindness.org/
8. https://nanostherapeutics.com/technology-2/
9. https://www.aao.org/education/clinical-statement/guidelines-on-clinical-assessment-of-patients-with
10. https://www.retina.janssen.com/inherited-retinal-diseases
11. Daiger SP, Sullivan LS, Bowne SJ. Genes and mutations causing retinitis pigmentosa. Clin Genet. 2013 Aug;84(2):132-41. doi: 10.1111/cge.12203. Epub 2013 Jun 19. PMID: 23701314; PMCID: PMC3856531.
12. https://eyewiki.aao.org/Leber_Congenital_Amaurosis
13. https://www.fightingblindness.org/diseases/retinitis-pigmentosa
14. https://www.aao.org/education/disease-review/stargardt-disease-stgd
15. Hanany M, Shalom S, Ben-Yosef T, Sharon D. Comparison of Worldwide Disease Prevalence and Genetic Prevalence of Inherited Retinal Diseases and Variant Interpretation Considerations. Cold Spring Harb Perspect Med. 2024 Feb 1;14(2):a041277. doi: 10.1101/cshperspect.a041277. PMID: 37460155; PMCID: PMC10835612.
