La maladie de Bornholm (BED) et la myopie forte liée à l’X, MYP1
La maladie de Bornholm (Bornholm Eye Disease – BED) est une maladie liée à l’X et se caractérise par une myopie forte avec un dysfonctionnement des cônes et des défauts dans la vision des couleurs.
Il existe de nombreuses similarités entre le monochromatisme à cônes bleus et la maladie de Bornholm.
Les symptômes de la maladie de Bornholm sont une myopie forte, un cylindre élevé (astigmatisme), une hypoplasie du nerf optique, un scintillement réduit à l’électrorétinogramme (ERG) avec des réponses photopiques anormales et un dichromatisme ; ce dernier peut être soit une deutéranopie, soit une protanopie.
La maladie se mappe sur le chromosome Xq28, qui est le premier locus identifié de myopie forte (MYP1), et semble aujourd’hui due à des mutations de type SNP (polymorphisme mononucléotidique) dans les gènes OPN1LW/OPN1MW.
Noms
BED, maladie de Bornholm, myopie forte liée à l’X, MYP1
Symptômes
- myopie forte ;
- troubles de la vision ou faible acuité visuelle ;
- faible capacité ou incapacité à distinguer les couleurs ;
- astigmatisme.
Liens externes
OMIM 300843 – Bornholm Eye Disease
OMIM 310460 – X-Linked High Myiopia
Autres caractéristiques
- Rétine d’apparence normale ;
- Condition stable, présente depuis la naissance. Certaines progressions de la maladie ont été reportées ;
- ERG anormal ou non photopique ;
- Mutation sur les gènes OPN1LW/OPN1MW.
Histoire
L’histoire de cette maladie n’a pas été simple à établir, du fait de la difficulté à remonter à son origine génétique. De fait, ce que l’on pense aujourd’hui, c’est qu’il s’agit d’une maladie causée par une rare mutation comprenant une série de mutations ponctuelles (polymorphisme mononucléotidique – SNP) sur l’un des 6 exons des gènes opsine (l’exon 3). Ce type de mutation peut provoquer un défaut d’épissage (splicing) des opsines et donner lieu à un dysfonctionnement des cônes et de la vision des couleurs. On ne sait pas clairement aujourd’hui comment la myopie peut résulter de cette mutation, bien que la myopie soit un élément commun entre la maladie de Bornholm et le monochromatisme à cônes bleus.
Opsin Gene Array
Observée à l’origine dans l’île de Bornholm, au Danemark, au sein d’une grande famille atteinte de deutéranopie, et plus tard dans différentes familles atteintes de protanopie, cette maladie (dite maladie de Bornholm) a permis d’observer un premier type de ce dysfonctionnement des cônes associé à des mutations comportant une perte de fonction des opsines des cônes.
Haim et al. (1988) [2] et [3] ont décrit une grande famille danoise, de l’île de Bornholm, présentant une myopie liée à l’X combinée à de l’astigmatisme, une vision réduite et une deutéranopie. Les symptômes étaient présents chez tous les hommes touchés. La myopie était diagnostiquée à un âge compris entre 18 mois et 5 ans. Le traçage du syndrome a pu remonter jusqu’à 5 générations familiales.
Young et al. (2004) [8] ont reporté le cas, au Minnesota, d’une famille d’origine danoise présentant un phénotype similaire lié à l’X. La seule différence entre cette famille du Minnesota et la famille danoise BED originelle était le défaut concernant la vision des couleurs. Alors que les membres atteints de la famille BED souffraient de deutéranopie, ceux de la famille du Minnesota souffraient de protanopie. Jusqu’alors, on ne savait pas clairement s’il s’agissait d’une nouvelle forme de maladie liée à l’X avec une myopie forte et un dysfonctionnement non progressif des cônes, ni si les problèmes de vision des couleurs y étaient liés ou non.
De fait, Bartsocas et al. [1] ont reporté le cas d’une famille présentant une myopie forte liée à l’X, sans autres symptômes de daltonisme. La maladie a été mappée à la position Xq28 du chromosome X, premier locus désigné de myopie forte (MYP1).
Dans cette position, Hanna et al. (1997) [6] ont établi l’existence d’un gène à cadre ouvert de lecture appelé CHROMOSOME X OPEN READING FRAME 2 (CXORF2) ou gène TEX28, qui contient 5 exons. Il est transcrit dans une orientation opposée à celle des gènes GCP et TKTL1. En faisant l’analyse de la séquence génomique, Hanna et al. (1997) [6] ont mappé le gène TEX28 entre les gènes GCP et TKTL1 sur le chromosome Xq28. Ils ont établi que TEX28 est répété plusieurs fois dans le gène de l’opsine sur le chromosome Xq28, mais le fait que l’exon 1 soit exclu des copies dupliquées a laissé penser que la transcription se limite à la copie entre les gènes GCP et TKTL1.
(TESTIS-EXPRESSED GENE 28; TEX28 Alternative titles; symbols CHROMOSOME X OPEN READING FRAME 2; CXORF2 HGNC Approved Gene Symbol: TEX28)
Hanna et al. (1997) [6] ont suggéré qu’il conviendrait de réévaluer les troubles de la vision des couleurs résultant de la délétion des gènes du pigment coloré, afin de cerner d’éventuels phénotypes associés qui pourraient dériver de la disruption du gène TEX28.
Chen et al. (2006) [10] ont établi qu’il y a 3 copies exactes du gène TEX28 sur le chromosome Xq28.
Metlapally et al. (2009) [11] ont étudié la variation du nombre de copies (CNV) du gène CXORF2/TEX28 dans 5 familles ségrégeant la myopie élevée liée à l’X avec le dysfonctionnement des cônes, et ont découvert que les individus atteints appartenant à 4 de ces familles avaient soit davantage (4 ou 5), soit moins (1) de copies de CXORF2/TEX28 que les individus non atteints (qui en avaient 3.
Metlapally et al. (2009) [11] ont suggéré que les CNV du gène CXORF2/TEX28 semblent être associées au phénotype de la myopie liée à l’X et du dysfonctionnement des cônes.
Ratnamala et al. (2011) [12] ont décrit 2 grands pedigrees indiens asiatiques multigénérationnels présentant une myopie isolée non syndromique, qui semble se démarquer comme trait récessif lié à l’X. Le degré de myopie était variable dans les deux familles, s’étageant de -6 à -23 D (pour une moyenne de -8,48 D). Seuls les hommes étaient touchés. La maladie survenait entre 4 et 12 ans. Aucune autre anomalie visuelle associée, notamment le trouble de la vision des couleurs, n’a été reportée chez aucun membre de ces deux pedigrees.
D’après des recherches précédentes, il semblerait que les CNV du gène CXORF2/TEX28 pourraient être associées au phénotype myopie forte liée à l’X + dysfonctionnement des cônes, y compris en l’absence du trouble de la vision des couleurs.
Par ailleurs, pendant les mêmes années, Michaelides et al.(2005) [9] ont décrit 4 familles britanniques, non consanguines, atteintes d’un syndrome de dysfonctionnement des cônes lié à l’X associé à une myopie similaire au trouble décrit par Young et al. (2004) à propos de la famille du Minnesota [8]. Les membres atteints présentaient une myopie de modérée à forte, de l’astigmatisme, une acuité visuelle modérément réduite, un fond normal et une protanopie. L’ERG montrait des réponses anormales pour les cônes, mais normales pour les bâtonnets. Des tests psychophysiques ont montré une atteinte sélective des cônes L (longueur d’onde longue) en combinaison avec un fonctionnement bien préservé des cônes M (longueur d’onde moyenne) et des cônes S (longueur d’onde courte).
Dans une précédente étude, Michaelides et al. ont noté que l’une des familles BED se démarquait par la fameuse substitution délétère Cys203Arg codée par l’exon 4 [11]. Cette mutation pourrait donc rendre compte du dysfonctionnement conique observé si elle s’exprime dans un sous-groupe de cônes chez les individus touchés. En revanche, ils n’ont pu trouver aucune mutation ponctuelle délétère dans les opsines L et M au sein des familles restantes examinées. En 2014, leur nouvelle étude a non seulement réexaminé les gènes des opsines dans ces familles, mais a étendu l’analyse à la famille BED originelle, à la famille du Minnesota, aux 3 familles (plus une) britanniques ; dans tous les cas, une rare combinaison (haplotype) d’acides aminés, soit LVAVA, soit LIAVA, spécifiés par les codons 153, 171, 174, 178 et 180 de l’exon 3 de l’opsine L, est présente, une combinaison jamais reportée auparavant dans plus de 300 gènes de l’opsine L ou M ou dans des études séparées des gènes L et M chez un grand nombre de dichromates.
Ces deux haplotypes variants sembleraient donc être limités aux individus auxquels on a diagnostiqué soit la BED, soit un dysfonctionnement similaire des cônes.
L’analyse de la séquence et de l’ordre des gènes L et M présents dans les différentes familles BED investiguées dans cette étude démontre que, souvent, de multiples gènes sont présents dans la matrice. Toutefois, là où il a été étudié, le gène situé en amont ou proximal code l’un ou l’autre des haplotypes variants. Une précédente étude du monochromatisme à cônes bleus impliquait que ces combinaisons variantes d’acides aminés donnent lieu à des pigments non fonctionnels ; si c’est également le cas pour la BED, le dichromatisme pourrait dériver de l’expression d’un pigment non fonctionnel du gène opsine proximal dans la matrice, le type de dichromatisme dépendant des caractéristiques spectrales du pigment fonctionnel exprimé par le second gène dans la matrice.
Une caractéristique constante dans toutes les familles BED est la myopie. La base génétique de la myopie a fait l’objet de plusieurs études récentes. De nombreux loci génétiques pour la myopie modérée et forte ont été identifiés, principalement grâce à des études de pedigrees familiaux, et nombre d’entre eux ont été répliqués dans une étude collaborative internationale sur tout le génome de la myopie. Parmi eux, le locus MYP1 (OMIM numéro 310460), qui mappe à la pointe du chromosome X à Xq28. Il a d’abord été identifié dans la famille BED originelle et une récente étude en Chine a confirmé sa position sur le chromosome Xq28 à l’intérieur de la région de 6,1 cM entre le marqueur DXS8069 et Xqter. Toutefois, cette étude n’a pas réussi à relever de mutations dans quatre gènes candidats sélectionnés d’après l’expression dans l’œil et l’absence d’autres associations de maladies ; les gènes opsine qui mappent également sur cette région du chromosome X n’ont pas fait l’objet d’un screening. Il semble aujourd’hui établi que la variation du gène opsine est responsable à la fois du dysfonctionnement des cônes et du trouble de la vision des couleurs. Étant donné que la myopie est un composant intégral du syndrome BED, il semblerait probable que celui-ci dérive également du dysfonctionnement du photopigment du cône et de la disruption de la mosaïque normale du cône, mais la façon dont cela aboutit à la myopie reste floue. Notons que la myopie est une caractéristique commune également dans le monochromatisme à cônes bleus.
Génétique moléculaire
Les mutations dans les gènes relatifs aux opsine des cônes OPN1LW et OPN1MW sous-tendent un spectre de défauts des photorécepteurs de type cône, de la perte stationnaire de la vision des couleurs à la dégénérescence rétinienne progressive.
Les mutations peuvent être groupées en trois classes : délétions de la région de contrôle du locus (LCR) ; mutation faux-sens (p.Cys203Arg) dans un gène hybride L/M et autres mutations ponctuelles ; et le polymorphisme mononucléotidique (SNP) de l’exon 3 qui échange les haplotypes dans une matrice de gènes qui, sinon, est normale. En apprendre davantage sur les mutations causales sur les gènes de la matrice de gènes opsine.
Une myopie de modérée à forte a été observée dans toutes les catégories de mutation. Les individus présentant des délétions LCR ou des mutations p.Cys203Arg avaient plus de probabilités d’avoir un nystagmus et une basse vision, avec une lente progression de la maladie [19]. Trois haplotypes SNP de l’exon 3, associés à la maladie, qui codaient LIAVA, LVAVA ou MIAVA ont été identifiés. Les patients présentant le dernier type avaient moins de probabilités d’avoir un nystagmus, mais plus de probabilités de montrer une progression. Il a été démontré que l’haplotype LIAVA provoque le saut (skipping) de l’exon 3. Les haplotypes LVAVA et MIAVA provoquent eux aussi un épissage aberrant, avec un bas niveau résiduel d’épissage correct de l’opsine dans les cônes. Le SNP OPN1LW/OPN1MW:c.532A>G SNP, commun aux trois haplotypes associés à la maladie (LIAVA, LVAVA, MIAVA), semble être le principal responsable de ce mécanisme mutationnel (épissage).
L’apparition de la maladie de Borholm (BED) ou du monochromatisme à cônes bleus (BCM) dépend de combien de copies (seulement 1 pour la BED ou plusieurs pour le BCM) sont présentes dans le cluster de gènes opsine du patient, et du type d’haplotype SNP de l’exon 3 que possède l’individu atteint.
Les patients ayant un seul gène hybride rouge ou rouge-vert et un haplotype délétère comme LIAVA ou LVAVA montreront le phénotype BCM. Le LIAVA/LVAVA et les autres génotypes se traduisent par un mauvais épissage de l’opsine mRNA et par une opsine non fonctionnelle. Buena-Atienza et al [17].
Les patients qui ont deux copies ou plus dans le cluster, et chez qui seulement le premier gène L dans le cluster ou seulement le premier gène M possède l’haplotype délétère SNP, montrent le phénotype de la maladie de Bornholm. On pourrait les considérer comme des protanopes (ou des deutéranopes si le second gène était affecté), mais avec ce genre de mutation (SNP) il semble que le phénotype ne soit pas seulement le daltonisme, mais un phénotype (souvent) progressif de dysfonctionnement des cônes/dystrophie des cônes, avec une myopie forte et un dichromatisme. Il conviendrait d’effectuer davantage d’études cliniques sur ces patients pour comprendre pleinement la maladie et son évolution.
Publications
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