Kontakt
BCM Patient Registry
Join us

Schriftgröße

A Decrease font size. A Reset font size. A Increase font size.

Kontrast

Spenden

Was ist Blauzapfen-Monochromasie?

Blauzapfen-Monochromasie (BCM) ist eine seltene genetische Netzhauterkrankung, von der schätzungsweise 1 Mensch von 100.000 Menschen betroffen ist. Es handelt sich um eine hereditäre retinale Dystrophie (HRD), die durch Mutationen im OPN1LW/OPN1MW-Gencluster verursacht wird, die lange (L) und mittlere (M) wellenlängenempfindliche (d. h. rot-grüne) Opsine [38,39,41] der  Zapfen-Photorezeptorzellen in der Netzhaut kodieren. Die Sehbehinderungen sind schwerwiegend und umfassen verminderte Sehschärfe, abnormale Farbwahrnehmung, Kurzsichtigkeit, Nystagmus und Photophobie [11,20,21,34,52].

Blauzapfen-Monochromasie wirkt sich auf die Netzhaut auf der Rückseite des Auges aus

Es ist eine x-chromosomal rezessiv vererbte Krankheit, daher betrifft sie fast ausschließlich Männer (XY), während weibliche Trägerinnen (XX) nur selten einige der Symptome in einer milden Form zeigen.

Die Blauzapfen-Monochromasie gilt normalerweise als eine stationäre Krankheit, deren Symptome erstmals im frühen Säuglingsalter auftreten, obwohl es Hinweise auf eine Krankheitsprogression mit Makulaveränderungen gibt, die bei vielen Patienten mit Makuladegeneration einhergehen [5,6,34,52]. Das erste beobachtete Symptom ist Nystagmus bei 2-3 Monate alten Neugeborenen.

Video von einem 4 Monate alten Baby mit Blauzapfen-Monochromasie, das an Nystagmus leidet

Symptome

Es gibt drei Arten von Zapfen in der menschlichen Netzhaut, die für das Sehen bei Tageslicht, die Sehschärfe und die Farbwahrnehmung verantwortlich sind: Sie reagieren empfindlich auf Licht mit langer (rot), mittlerer (grün) und kurzer (blau) Wellenlänge [41]. Wenn Menschen an Blauzapfen-Monochromasie leiden, funktionieren weder die roten noch die grünen Zapfen richtig, während die blauen Zapfen normal arbeiten [5,38,39]. Anzeichen und Symptome können eine geringe Sehschärfe (Klarheit oder Genauigkeit), beeinträchtigte Farbwahrnehmung, Photophobie (Lichtempfindlichkeit), Myopie (Kurzsichtigkeit) und Nystagmus (schnelle, unkontrollierte Augenbewegungen) umfassen.

Blauzapfen-Monochromasie ist von einer Vielzahl von Symptomen charakterisiert:

  • geringe Sehschärfe von 20/60 bis 20/200
  • schlechte Farbdis kriminierung (eingeschränkte Fähigkeit oder Unfähigkeit, Farben zu unterscheiden)
  • Lichtunverträglichkeit  (gekennzeichnet durch Beeinträchtigung des Sehens bei hellem Licht, insbesondere bei Tageslicht) und damit verbundene Photophobie (Lichtempfindlichkeit)
  • Myopie ­ – Patienten sind oft kurzsichtig
  • Nystagmus (gekennzeichnet durch unkontrollierte, rhythmische Augenbewegungen), was ab einem Alter von 2 Monaten auftritt und mit dem Alter graduell abnehmen kann

Für die Mehrheit der Patienten mit Blauzapfen-Monochromasie sind die Symptome in der Regel stationär. Jedoch zeigen klinische Studien Hinweise auf eine Krankheitsprogression mit Makulaveränderungen [6,34,52].

Ein Kind mit geringem Sehvermögen, ist gezwungen, beim Lesen ein Buch nahe am Gesicht zu halten

Synonyme:

  • Funktionsstörung der Rot- und Grünzapfen
  • S-Zapfen-Monochromasie
  • atypische x-chromosomale Achromatopsie
  • x-chromosomal unvollständige Achromatopsie

Ursachen: Gene und Mutationen

Drei Gene sind für Blauzapfen-Monochromasie verantwortlich; sie befinden sich in der Position Xq28 am Ende des q-Arms des X-Chromosoms. Die drei Gene liegen in Tandem-Anordnung vor und heißen:

  1. LCR (Locus-Kontrollregion, engl. Locus Control Region)
  2. OPN1LW (L-Zapfen-Opsin-Gen)
  3. OPN1MW (M-Zapfen-Opsin-Gen)

Diese Gene kodieren Proteine, die bei der Umwandlung von Licht in elektrische Signale benötigt werden, die das Gehirn für die visuelle Verarbeitung verwendet. Die Proteine sind als L- und M-Zapfen-Opsine bekannt und spielen in diesem Prozess eine entscheidende Rolle.

Die Locus-Kontrollregion (LCR) dient als Promotor für die Expression von zwei der beiden nachfolgenden Gene OPN1LW und OPN1MW, die Opsin-Proteine kodieren, welche für die Aufnahme von rotem und grünem Licht in der menschlichen Netzhaut verantwortlich sind. Die LCR gewährleistet die exklusive Expression eines Opsin-Gens in jedem Zapfen [49,54,55].

Es gibt viele genetische Mutationen, die diese Gruppe von Genen beeinflussen können, die zu BCM führen [9,17,25,26,28,38,39]: Eine Deletion der LCR, eine intragenische Deletion von Exons innerhalb der Gene OPN1LW und OPN1MW und einen 2-stufigen Mechanismus mit einer homologen Rekombination und einer punktuellen Inaktivierung.

Foto aus aggregierten Daten des Patientenregisters – BCMRegistry-Poster-2022-Final – [1] verfügbar unter www.BCMRegistry.org

 

Wie wird sie übertragen?

Blauzapfen-Monochromasie wird genetisch vererbt durch Gene, die von Eltern an Kinder weitergegeben werden.

Insbesondere ist die Blauzapfen-Monochromasie eine x-chromosomal rezessiv vererbte Krankheit, was bedeutet, dass die Krankheit bei Männern (XY) ausgedrückt ist, die hemizygot für die Mutation sind, und selten bei Frauen (XX), die homozygot für die genetische Mutation sind, d. h. Frauen, bei denen die genetische Mutation auf beiden X-Chromosomen vorhanden ist. Es ist daher für eine Frau (XX) nicht unmöglich, BCM zu haben, es handelt sich jedoch um eine extrem seltene Erkrankung.

Diagnose

Bei einem Jungen kann ab 2 Monaten eine Abneigung gegen Licht und Nystagmus einen Verdacht auf Blauzapfen-Monochromasie begründen, liefert aber keine ausreichenden Hinweise, um die Form der Erkrankung festzustellen. Um einen Fall von Blauzapfen-Monochromasie zu identifizieren, ist es notwendig, die Familiengeschichte zu rekonstruieren, wobei der Zustand mit der Übertragung des X-Chromosoms verbunden ist, falls es weitere Fälle in der Familie gibt. Bei erwachsenen Personen können Sehschärfe und Farbwahrnehmung getestet und eine klinische Diagnose gestellt werden. Der wichtigste Schritt ist jedoch die genetische Bestätigung durch einen DNA-Test.

Die am besten geeigneten Diagnosewerkzeuge sind:

  • ein DNA-Test
  • ein Farbtest wie z. B. Farnsworth D-15 oder Farnsworth Munsell 100 Hue
  • die Rekonstruktion der Familiengeschichte oder  des Familienstammbaums der Krankheit.
  • ein Elektroretinogramm (ERG), das den Verlust der Funktion von L/M-Zapfen unter Beibehaltung der Funktion von S-Zapfen und Stäbchen aufzeigen kann [4].

Es ist wichtig, eine Differentialdiagnose heranzuziehen, um Blauzapfen-Monochromasie von anderen Krankheiten mit ähnlichen klinischen Merkmalen wie Achromatopsie zu unterscheiden [7]. Es ist wichtig, die richtige Diagnose zu stellen, da sich der Verlauf der Krankheit, die möglichen Therapien und notwendigen Hilfsmittel je nach spezifischem Zustand unterscheiden. Der entscheidende Schritt zur Bestätigung der Diagnose von Blauzapfen-Monochromasie ist ein DNA-Test.

 

Gen-Therapie und Behandlungen

Bis heute gibt es keine bekannten Heilmöglichkeiten für Blauzapfen-Monochromasie; jedoch wird die Wirksamkeit und Sicherheit verschiedener potenzieller Behandlungen derzeit bewertet, wobei die Gentherapie die vielversprechendste ist.

Das Ziel von Gentherapie-Studien[15,16,23,51,59,61,62] besteht darin, retinale Zellen, die mit dem Phänotyp der Blauzapfen-Monochromasie assoziierte mutierte Gene exprimieren, viral mit gesunden Formen des Gens zu ergänzen; dadurch wird die Reparatur und ordnungsgemäße Funktion der retinalen Photorezeptorzellen in Reaktion auf die Anweisungen, die mit dem eingefügten gesunden Gen verbunden sind, ermöglicht.

Zusätzlich können korrektive Sehhilfen und visuelle orthoptische Rehabilitation, die von Sehbehindertenspezialisten bereitgestellt werden, helfen, Blendung zu vermeiden und die Sehschärfe zu optimieren.

Epidemiologie

Blauzapfen-Monochromasie ist eine Ursache für vererbte Sehschwäche, von der schätzungsweise 1 Mensch von 100.000 Menschen betroffen ist [27]. Die Krankheit betrifft männliche Empfänger der x-chromosomal vererbten Mutation, während Frauen in der Regel nicht betroffene Trägerinnen des BCM-Merkmals sind.

Verlauf

Erste Erkenntnisse

Blauzapfen-Monochromasie ist seit vielen Jahren bekannt, wobei die erste detaillierte Beschreibung auf Huddart im Jahr 1777 [24] zurückgeht, der erkannte, dass von Blauzapfen-Monochromasie betroffene Personen Schwierigkeiten hatten, Farben zu unterscheiden, jedoch in der Lage waren, Unterschiede zwischen Weiß, Schwarz und verschiedenen hellen oder leuchtenden Farben zu erkennen.

Spätere Studien zur Blauzapfen-Monochromasie wurden 1954 von Sloan [48] und 1961 von Blackwell und Blackwell [8] durchgeführt, die Patienten beschrieben, die zwischen blauen und gelben Signalen unterscheiden konnten und anscheinend funktionale Stäbchen- und S-Zapfenzellen hatten. Darüber hinaus zeigte Spivey 1965 [50], dass betroffene Personen kleine blauen Objekte auf einem großen gelben Hintergrund sehen konnten und umgekehrt.

Die Krankheit wurde auch von Alpern et al. (1960) [2,3] und von Fleischman (1981) untersucht, die wichtigsten Ergebnisse sind jedoch Nathans et al. [38,39] 1989 und 1993 und Reyniers et al. [46] 1991 zu verdanken, die die Blauzapfen-Monochromasie hervorrufenden Gene identifizierten.

Aktuelle Studien

Erst in den letzten Jahren und dank der Unterstützung der BCM Families Foundation wurde die Blauzapfen-Monochromasie mit dem Ziel einer wirksamen Behandlung untersucht.

Insbesondere seit 2010 finanziert die BCM Families Foundation klinische Studien an der University of Pennsylvania, um zu ergründen, ob Gentherapie eine Behandlung der Blauzapfen-Monochromasie darstellen kann. Positive Ergebnisse, die zuvor nie erzielt wurden, zeigen die Anwesenheit von ausreichenden Zapfenzellen in der Netzhaut, um eine Gentherapie zu rechtfertigen [11]. Diese Photorezeptorzellen in den Zapfen können mit einer Gentherapie behandelt werden.  In einer weiteren Studie wurden Patienten verglichen, welche die zwei Hauptursachen für Blauzapfen-Monochromasie repräsentativ darstellen, nämlich Deletionen und C203R-Missense-Mutationen, und Altersfenster für mögliche Interventionen durch Gentherapie identifiziert [52]. Diese Studienreihe stellt eine naturgeschichtliche Studie der Blauzapfen-Monochromasie dar. Weitere Studien haben zur Messung der therapeutischen Wirkung für eine klinische Studie und zur Ermittlung von Einschluss- und Ausschlusskriterien geführt [12,30,33,47,51].

Mit finanzieller Unterstützung und/oder der Zusammenarbeit der BCM Families Foundation wurden mehrere Studien zu Gentherapie-Vektoren durchgeführt. Die Gruppe von Dr. W.W. Hauswirth an der University of Florida zuvor und die Gruppe von Dr. Wen Tao Deng an der West Virginia University danach haben an Tiermodellen der Blauzapfen-Monochromasie gearbeitet, um den besten AAV-Vektor für die Gentherapie zu identifizieren [15,16,18,23,59,61,62]. Adverum Biotechnologies. Inc, hat einen neuen intravitrealen Gentherapie-Vektor zur Behandlung der Blauzapfen-Monochromasie [23] bewertet.  Dabei wurde ADVM-062 verwendet, ein für die zapfenspezifische Expression des menschlichen L-Opsins optimierter Vektor. Im Gegensatz zu bestehenden Therapien, die eine subretinale Vektorinjektion vorsehen, kann ADVM-062 mit einer einzigen intravitrealen (IVT) Injektion verabreicht werden, was ein geringeres Risiko für die zentrale Netzhautstruktur von BCM-Patienten darstellt.

Bild aus Ref. [23]

Über Blauzapfen-Monochromasie wurden verschiedene aktuelle wissenschaftliche Studien durchgeführt. [9,17,25,26,28, 38,39,46,58] zur Identifizierung aller ursächlichen Mutationen und zum tiefgreifenden Verständnis der wichtigsten ursächlichen Mutationen. Next Generation Sequencing (NGS, deutsch: Sequenzierung der nächsten Generation) von DNA-Technologien wurde in Labors eingeführt und ermöglicht die Sequenzierung des gesamten Exoms oder des gesamten Genoms. Diese Technologien stellen die Zukunft der DNA-Tests dar, denn sie bieten die Möglichkeit, ein ganzes Exom oder Genom innerhalb von Tagen zu vertretbaren Kosten zu sequenzieren und die Erkennung ansonsten übersehener genetischer Erkrankungen zu ermöglichen. Allerdings ist die weit verbreitete Short-Read-Sequenzierung der nächsten Generation für die Analyse des OPN1LW/OPN1MW-Genclusters der Blauzapfen-Monochromasie nicht geeignet, sodass kürzlich ein neuer Ansatz entwickelt wurde [22].

Videos

  1. Video der Low Vision Centers of Indiana, das Symptome der Blauzapfen-Monochromasie und die Verwendung von Magentafilter-Kontaktlinsen zeigt:
  1. Video von einem 4 Monate alten Baby mit Blauzapfen-Monochromasie, das an Nystagmus leidet

Weblinks

Verweise:

  1. “Patient Registry – Blue Cone Monochromacy”.
  2. Alpern M, Lee G B, Maaseidvaag F, Miller SS, (1971). “Colour vision in blue cone ‘monochromacy’”. Physiol. 212 (1): 211–33. doi:10.1113/jphysiol.1971.sp009318.
  3. Alpern M, Falls H F, Lee G B, (1960). “The enigma of typical total monochromacy”. Am. J. Ophthalmol. 50 (5): 996–1012. doi:1016/0002-9394(60)90353-6. PMID13682677.
  4. Andréasson, S; Tornqvist, K (1991). “Electroretinograms in patients with achromatopsia”. Acta Ophthal. (Copenh) 69 (6): 711-716. PMID 1789084. https://doi.org/10.1111/j.1755-3768.1991.tb02048.x
  5. Ayyagari R, Kakuk L E, Bingham E L, Szczesny J J, Kemp J, Toda Y, Felius J, Sieving P A, (2000). “Spectrum of color gene deletions and phenotype in patients with blue cone monochromacy” Genet. 107 (1): 75–82. doi:10.1007/s004390000338.
  6. Ayyagari R, Kakuk L E, Coats C L, Bingham EL, Toda Y, Felius J, Sieving P A, (1999).”Bilateral macular atrophy in blue cone monochromacy (BCM) with loss of the locus control region (LCR) and part of the red pigment gene”. Mol. Vis. 28: 5-13. PMID 10427103.
  7. Berson EL, Sandberg MA, Rosner B, Sullivan PL, (1983). “Color plates to help identify patients with blue cone monochromatism”. Am. J. Ophthalmol. 95 (6): 741–7. doi:1016/0002-9394(83)90058-2. PMID6602551.
  8. Blackwell H R, Blackwell O M, (1961). “Rod and cone receptor mechanisms in typical and atypical congenital achromatopsia”. Vision Res. 1 (1–2): 62–107. doi:1016/0042-6989(61)90022-0.
  9. Buena-Atienza E, Nasser F, Kohl S, Wissinger B, (2018) “A 73,128 bp de novo deletion encompassing the OPN1LW/OPN1MW gene cluster in sporadic Blue Cone Monochromacy: A case report.” BMC Med. Genet. 19, 107 (2018). – DOI: 1186/s12881-018-0623-8
  10. Carroll J, et al. (2010) “Deletion of the X-linked opsin gene array locus control region (LCR) results in disruption of the cone mosaic” Vision Res. 50, 1989–1999 (2010). – doi: 1016/j.visres.2010.07.009
  11. Cideciyan A V, Hufnagel R B, Carroll J, Sumaroka A, Luo X, Schwartz S B, Dubra A, Land M, Michaelides M, Gardner J C, Hardcastle A J, Moore A T, Sisk R A, Ahmed Z M, Kohl S, Wissinger B, Jacobson S G, (2013) “Human cone visual pigment deletions spare sufficient photoreceptors to warrant gene therapy”. Hum Gene Ther 2013; 24: 993-1006. – DOI: 1089/hum.2013.153
  12. Cideciyan A V, Roman A J, Jacobson S G, Yan B, Pascolini M, Charng J, Pajaro S, Nirenberg S, (2016) “Developing an outcome measure with high luminance for optogenetics treatment of severe retinal degenerations and for gene therapy of cone diseases”. Invest Ophthalmol Vis Sci. 57(7):3211-21. DOI: 1167/iovs.16-19586
  13. Crognale M A, Fry M, Highsmith J, Haegerstrom-Portnoy G, Neitz M, Neitz J, Webster M A, (2004). “Characterization of a novel form of X-linked incomplete achromatopsia”. Neurosci. 21 (3): 197-203. DOI: 10.1017/s0952523804213384
  14. Deeb S S, (2005). “The molecular basis of variation in human color vision”. Genet. 67 (5): 369-377. DOI: 10.1111/j.1399-0004.2004.00343.x
  15. Deng WT, Li J, Zhu P, Chiodo V A, Smith W C, Freedman B, Baehr W, Pang J, Hauswirth W W. (2018) ‘Human L- and M-opsins restore M-cone function in a mouse model for human blue cone monochromacy’. Molecular Vision (2018) 24, 17-28. PMID: 29386880.
  16. Deng WT, Li J, Zhu P, Freedman B, Smith W C, Baehr W, Hauswirth W W, (2019) “Rescue of M-cone Function in Aged Opn1mw−/− Mice, a Model for Late-Stage Blue Cone Monochromacy”. Investigative Ophthalmology & Visual Science August (2019) Vol.60, 3644-3651. PMID: 31469404.
  17. Buena-Atienza E, Rüther K, Baumann B et al. (2016) “De novo intrachromosomal gene conversion from OPN1MW to OPN1LW in the male germline results in Blue Cone Monochromacy”. Sci Rep 6, 28253 (2016). DOI: 10.1038/srep28253.
  18. Emily R. Sechrest, Kathryn Chmelik, Wendy D. Tan, Wen-Tao Deng, (2023) “Blue cone monochromacy and gene therapy” Vision Research,Volume 208,2023,108221,ISSN 0042-6989, – DOI: 1016/j.visres.2023.108221
  19. Gardner J C, Liew G, Quan Y H, Ermetal B, Ueyama H, Davidson A E, Schwarz N, Kanuga N, Chana R, Maher E, Webster A R, Holder G E, Robson A G, Cheetham, M E, Liebelt J, Ruddle J B, Moore A T, Michaelides M, Hardcastle A J, (2014). “A three different cone opsin gene array mutational mechanisms with genotype-phenotype correlation and functional investigation of cone opsin variants”. Mutat. 35 (11): 1354-1362. DOI: 10.1002/humu.22679
  20. Gardner J C, Webb T R, Kanuga N, Robson A G, Holder G E, Stockman A, Ripamonti C, Ebenezer N D, Ogun O, Devery S, Wright G A, Maher E R, Cheetham M E, Moore A T, Michaelides M, Hardcastle A J, (2010). “X-Linked Cone Dystrophy Caused by Mutation of the Red and Green Cone Opsins”. J. Hum. Genet. 87 (1): 26–39. doi:10.1016/j.ajhg.2010.05.019.
  21. Gardner J C, Michaelides M, Holder G E, Kanuga N, Webb T R, Mollon J D, Moore A T, Hardcastle A J, (2009). “Blue cone monochromacy: Causative mutations and associated phenotypes”. Molecular Vision. 15: 876–884. PMC2676201. PMID 19421413.
  22. Haer-Wigman L, den Ouden A, van Genderen MM, Kroes HY, Verheij J, Smailhodzic D, Hoekstra AS, Vijzelaar R, Blom J, Derks R, Tjon-Pon-Fong M, Yntema HG, Nelen MR, Vissers LELM, Lugtenberg D, Neveling K. (2022) “Diagnostic analysis of the highly complex OPN1LW/OPN1MW gene cluster using long-read sequencing and MLPA.” NPJ Genom Med. 2022 Nov 9;7(1):65. doi: 10.1038/s41525-022-00334-9.
  23. Hanna K, Nieves J, Dowd C, Bender K O, Sharma P, Singh B, Renz M, Ver Hoeve J N, Cepeda D, Gelfman C M, Riley B E, Grishanin R N, (2023) “Preclinical evaluation of ADVM-062, a novel intravitreal gene therapy vector for the treatment of blue cone monochromacy”. Mol Ther. 2023 Jul 5;31(7):2014-2027. doi: 10.1016/j.ymthe.2023.03.011.
  24. Huddart, J (1777). “An account of persons who could not distinguish colours”. Philos. Trans. R. Soc. 67: 260. doi:1098/rstl.1777.0015. S2CID186212155.
  25. Katagiri S., et al. , (2018) “Genotype determination of the OPN1LW/OPN1MW genes: Novel disease-causing mechanisms in Japanese patients with blue cone monochromacy”. Sci. Rep. 8, 11507 (2018). DOI: 1038/s41598-018-29891-9
  26. Keller U, Wissinger B, Tippmann S, Kohl S, Kraus H, Foerster M H, (2004). “Blue cone monochromatism: clinical findings in patients with mutations in the red/green opsin gene cluster”. Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 242 (9): 729-735. DOI: 1007/s00417-004-0921-z .
  27. Kohl S, Hamel C P, (2011). “Clinical utility gene card for: blue cone monochromatism”. Eur. J. Hum. Genet. 19 (6): 732. doi:1038/ejhg.2010.232.
  28. Ladekjaer-Mikkelsen, A S; Rosenberg, T; Jørgensen, A L (1996). “A new mechanism in blue cone monochromatism”. Hum. Genet. 98 (4): 403–408. doi:1007/s004390050229.
  29. Lewis R A, Holcomb J D, Bromley W C, Wilson M C, Roderick T H, Hejtmancik J F, (1987). “Mapping X-linked ophthalmic diseases: III. Provisional assignment of the locus for blue cone monochromacy to Xq28”. Arch. Ophthalmol. 105 (8): 1055-1059. DOI: 1001/archopht.1987.01060080057028
  30. Luo X, Cideciyan A V, Iannaccone A, Roman A J, Ditta L C, Jennings B J, Yatsenko S, Sheplock R, Sumaroka A, Swider M, Schwartz S B, Wissinger B, Kohl S, Jacobson S G, (2015). “Blue cone monochromacy: visual function and efficacy outcome measures for clinical trials”. PLOS ONE. 10 (4): e0125700 doi:1371/journal.pone.0125700.
  31. Mancuso K, Hauswirth W W, Li Q, Connor T B, Kuchenbecker J A, Mauck M C, Neitz J, Neitz M, (2009) “Gene therapy for red-green colour blindness in adult primates”. Nature (2009) 461:784-787. PMID: 19759534.
  32. Mancuso K, Mauck M C, Kuchenbecker J A, Neitz M, and Neitz J, (2010) “A Multi-Stage Color Model Revisited: Implications for a Gene Therapy Cure for Red-Green Colorblindness’2 (2010) R.E. Anderson et al. (eds.), Retinal Degenerative Diseases, Advances in Experimental Medicine and Biology 664. PMID: 20238067.
  33. Mascio A A, Roman A J, Cideciyan A V, Sheplock R, Wu V, Garafalo A V, Sumaroka A, Pirkle S, Kohl S, Wissinger B, Jacobson S G and Barbur J L, (2023) “Color vision in blue cone monochromacy: outcome measures for a clinical trial” Transl Vis Sci Techno 2023 Jan 3;12(1):25 DOI: 1167/tvst.12.1.25
  34. Michaelides M, Johnson S, Simunovic M P, Bradshaw K, Holder G, Mollon J D, Moore A T, Hunt D M, (2005). “Blue cone monochromatism: a phenotype and genotype assessment with evidence of progressive loss of cone function in older individuals”. Eye (Lond). 19 (1): 2–10. doi:1038/sj.eye.6701391. PMID15094734.
  35. Mizrahi-Meissonnier L, Merin S, Banin E, Sharon D, (2010). “Variable Retinal Phenotypes caused by mutations in the X-linked phopigment gene array”. Inv. Ophthal. Vis. Sci. 51 (8): 3884-92. PMID 20220053.
  36. Nathans, J (1987). “Molecular biology of visual pigments”. Rev. Neurosci 10: 163-194. PMID 3551758.
  37. Nathans, J (1999). “The evolution and physiology of human color vision: insights from molecular genetic studies of visual pigments”. 24 (2): 299-312. PMID 10571225
  38. Nathans, J; Davenport, C M; Maumenee, I H; Lewis, R A; Hejtmancik, J F; Litt, M; Lovrien, E; Weleber, R; Bachynski, B; Zwas, F; Klingaman, R; Fishman, G (1989). “Molecular genetics of human blue cone monochromacy”. Science. 245 (4920): 831–838. doi:1126/science.2788922.
  39. Nathans J, Maumenee I H, Zrenner E, Sadowski B, Sharpe L T, Lewis R A, Hansen E, Rosenberg T, Schwartz M, Heckenlively J R, Trabulsi E, Klingaman R, Bech-Hansen N T, LaRoche G R, Pagon R A, Murphey W H, Weleber R G, (1993). “Genetic heterogeneity among blue cone monochromats”. J. Hum. Genet. 53 (5): 987–1000. PMC1682301. PMID 8213841.
  40. Nathans J, Piantanida T P, Eddy R L, Shows T B, Hogness D S, (1986). “Molecular genetics of inherited variation in human color vision”. Science 232 (4747): 203-210. PMID 3485310.
  41. Nathans J, Thomas D, Hogness D S, (1986). “Molecular genetics of human color vision: the genes encoding blue, green, and red pigments”. Science 232 (4747): 193-202. PMID 2937147
  42. Neitz J, Neitz M, (2011). “The genetics of normal and defective color vision”. Vision Res. 51 (7): 633–651. doi:1016/j.visres.2010.12.002.
  43. Neitz M, (2000). “Molecular Genetics of Color Vision and Color Vision Defects”. Archives of Ophthalmology. 118 (5): 691–700. doi:1001/archopht.118.5.691.
  44. Pinckers A, (1992) “Berson test for blue cone monochromatism”. Int. Ophthalmol. 16 (3):185-186. PMID 1452423.
  45. Reitner A, Sharpe L T, Zrenner E, (1991). “Is colour vision possible with only rods and Blue sensitive cones?”. Nature. 352 (6338): 798–800. Bibcode:352..798R. doi:10.1038/352798a0. PMID1881435. S2CID 4328439
  46. Reyniers E, et al. , (1995) “Gene conversion between red and defective green opsin gene in blue cone monochromacy”. Genomics 29, 323–328 (1995). – PubMed
  47. Semenov E P, Sheplock R, Roman A J, McGuigan D B, Swider M, Cideciyan A V, Jacobson S G, (2022) “Reading performance in blue cone monochromacy: defining an outcome measure for a clinical trial.” Transl Vis Sci Technol. 2020 Dec 8;9(13):13. – doi: 1167/tvst.9.13.13
  48. Sloan L L, Newhall S M, (1942). “Comparison of cases of atypical and typical achromatopsia”. American Journal of Ophthalmology. 25 (8): 945–961. doi:1016/S0002-9394(42)90594-4.
  49. Smallwood P M, Wang Y, Nathans J, (2002) “Role of a locus control region in the mutually exclusive expression of human red and green cone pigment genes”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99, 1008–1011 (2002). – PMC – PubMed
  50. Spivey B E, (1965) “The X-linked recessive inheritance of atypical monochromatism”. Arch. Ophthalmol. 74 (3): 327–333. doi:1001/archopht.1965.00970040329007.
  51. Sumaroka A, Cideciyan AV, Sheplock R, Wu V, Kohl S, Wissinger B, Jacobson SG, (2020) “Foveal therapy in blue cone monochromacy: predictions of visual potential from artificial intelligence”. Front Neurosci. 2020 Aug 3;14:800. doi: 10.3389/fnins.2020.00800.
  52. Sumaroka A, Garafalo AV, Cideciyan AV, Charng J, Roman AJ, Choi W, Saxena S, Aksianiuk V, Kohl S, Wissinger B, Jacobson SG. (2018) “Blue cone monochromacy caused by the C203R missense mutation or large deletion mutations”. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2018 Dec 3;59(15):5762-72. doi:https://doi.org/10.1167/iovs.18-25280
  53. Wang C., et al. , Novel OPN1LW/OPN1MW deletion mutations in 2 Japanese families with blue cone monochromacy. Hum. Genome Var. 3, 16011 (2016). – PMC – PubMed
  54. Wang Y., et al. , A locus control region adjacent to the human red and green visual pigment genes. Neuron 9, 429–440 (1992). – PubMed
  55. Wang, Y; Macke, J P; Merbs, S L; Zack, D J; Klaunberg, B; Bennett, J; Gearhart, J; Nathans, J (1992). “A locus control region adjacent to the human red and green visual pigment genes”. 9 (3): 429-440. PMID 1524826.
  56. Weale, RA (1953). “Cone Monochromatism”. The Journal of Physiology. 121 (3): 548–569. doi:1113/jphysiol.1953.sp004964.
  57. Winderickx J, Sanocki E, Lindsey DT, Teller DY, Motulsky AG, Deeb SS, (1992). “Defective colour vision associated with a missense mutation in the human green visual pigment gene”. Nat. Genet. 1 (4): 251–6. doi:1038/ng0792-251.
  58. Wissinger B, Baumann B, Buena-Atienza E, Ravesh Z, Cideciyan AV, Stingl K, Audo I, Meunier I, Bocquet B, Traboulsi EI, Hardcastle AJ, Gardner JC, Michaelides M, Branham KE, Rosenberg T, Andreasson S, Dollfus H, Birch D, Vincent AL, Martorell L, Català Mora J, Kellner U, Rüther K, Lorenz B, Preising MN, Manfredini E, Zarate YA, Vijzelaar R, Zrenner E, Jacobson SG, Kohl S, (2022) “The landscape of submicroscopic structural variants at the OPN1LW/OPN1MW gene cluster on Xq28 underlying blue cone monochromacy”. Proc Natl Acad Sci U S A. 2022 Jul 5;119(27):e2115538119. doi: 10.1073/pnas.2115538119.
  59. Xie B, Nakanishi S, Guo Q, Xia F, Yan G, An J, Li L, Serikawa T, Kuramoto T, Zhang Z. (2010) ”A novel middle-wavelength opsin (M-opsin) null-mutation in the retinal cone dysfunction rat”. Exp. Eye Res. (2010) 91 (1):26-33. PMID: 20371244.
  60. Yatsenko S. A., et al. , “High-resolution microarray analysis unravels complex Xq28 aberrations in patients and carriers affected by X-linked blue cone monochromacy”. Clin. Genet. 89, 82–87 (2016). – PMC – PubMed
  61. Zhang Z, Pang J, Xia F, Guo Q, Li L, An J, Zhang L, Hauswirth W W, Yang S, Li Z. “AAV-mediated Gene Therapy Restores Cone Function In A Rat With An M-cone Opsin Deficiency. A Model For Blue Cone Monochromacy”. PMID: 29386880.
  62. Zhang Y, Deng W T, Du W, Zhu P, Li J, Xu F, Sun J, Gerstner C D, Baehr W, Boye Sanford L, Zhao C, Hauswirth W W, Pang J, (2017) “Gene-based Therapy in a Mouse Model of Blue Cone Monochromacy”. Sci Rep 7, 6690 (2017). https://doi.org/10.1038/s41598-017-06982-7