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Blauzapfenmonochromasie

Was ist Blauzapfen-Monochromasie?

Blauzapfen-Monochromasie (BCM) ist eine seltene genetische Netzhauterkrankung, von der schätzungsweise 1 Mensch von 100.000 Menschen betroffen ist. Es handelt sich um eine hereditäre retinale Dystrophie (HRD), die durch Mutationen im OPN1LW/OPN1MW-Gencluster verursacht wird, die lange (L) und mittlere (M) wellenlängenempfindliche (d. h. rot-grüne) Opsine [38,39,41] der  Zapfen-Photorezeptorzellen in der Netzhaut kodieren. Die Sehbehinderungen sind schwerwiegend und umfassen verminderte Sehschärfe, abnormale Farbwahrnehmung, Kurzsichtigkeit, Nystagmus und Photophobie [11,20,21,34,52].

Blauzapfen-Monochromasie wirkt sich auf die Netzhaut auf der Rückseite des Auges aus

Es ist eine x-chromosomal rezessiv vererbte Krankheit, daher betrifft sie fast ausschließlich Männer (XY), während weibliche Trägerinnen (XX) nur selten einige der Symptome in einer milden Form zeigen.

Die Blauzapfen-Monochromasie gilt normalerweise als eine stationäre Krankheit, deren Symptome erstmals im frühen Säuglingsalter auftreten, obwohl es Hinweise auf eine Krankheitsprogression mit Makulaveränderungen gibt, die bei vielen Patienten mit Makuladegeneration einhergehen [5,6,34,52]. Das erste beobachtete Symptom ist Nystagmus bei 2-3 Monate alten Neugeborenen.

Video von einem 4 Monate alten Baby mit Blauzapfen-Monochromasie, das an Nystagmus leidet

Symptome

Es gibt drei Arten von Zapfen in der menschlichen Netzhaut, die für das Sehen bei Tageslicht, die Sehschärfe und die Farbwahrnehmung verantwortlich sind: Sie reagieren empfindlich auf Licht mit langer (rot), mittlerer (grün) und kurzer (blau) Wellenlänge [41]. Wenn Menschen an Blauzapfen-Monochromasie leiden, funktionieren weder die roten noch die grünen Zapfen richtig, während die blauen Zapfen normal arbeiten [5,38,39]. Anzeichen und Symptome können eine geringe Sehschärfe (Klarheit oder Genauigkeit), beeinträchtigte Farbwahrnehmung, Photophobie (Lichtempfindlichkeit), Myopie (Kurzsichtigkeit) und Nystagmus (schnelle, unkontrollierte Augenbewegungen) umfassen.

Blauzapfen-Monochromasie ist von einer Vielzahl von Symptomen charakterisiert:

  • geringe Sehschärfe von 20/60 bis 20/200
  • schlechte Farbdis kriminierung (eingeschränkte Fähigkeit oder Unfähigkeit, Farben zu unterscheiden)
  • Lichtunverträglichkeit  (gekennzeichnet durch Beeinträchtigung des Sehens bei hellem Licht, insbesondere bei Tageslicht) und damit verbundene Photophobie (Lichtempfindlichkeit)
  • Myopie ­ – Patienten sind oft kurzsichtig
  • Nystagmus (gekennzeichnet durch unkontrollierte, rhythmische Augenbewegungen), was ab einem Alter von 2 Monaten auftritt und mit dem Alter graduell abnehmen kann

Für die Mehrheit der Patienten mit Blauzapfen-Monochromasie sind die Symptome in der Regel stationär. Jedoch zeigen klinische Studien Hinweise auf eine Krankheitsprogression mit Makulaveränderungen [6,34,52].

Ein Kind mit geringem Sehvermögen, ist gezwungen, beim Lesen ein Buch nahe am Gesicht zu halten

Synonyme:

  • Funktionsstörung der Rot- und Grünzapfen
  • S-Zapfen-Monochromasie
  • atypische x-chromosomale Achromatopsie
  • x-chromosomal unvollständige Achromatopsie

Ursachen: Gene und Mutationen

Drei Gene sind für Blauzapfen-Monochromasie verantwortlich; sie befinden sich in der Position Xq28 am Ende des q-Arms des X-Chromosoms. Die drei Gene liegen in Tandem-Anordnung vor und heißen:

  1. LCR (Locus-Kontrollregion, engl. Locus Control Region)
  2. OPN1LW (L-Zapfen-Opsin-Gen)
  3. OPN1MW (M-Zapfen-Opsin-Gen)

Diese Gene kodieren Proteine, die bei der Umwandlung von Licht in elektrische Signale benötigt werden, die das Gehirn für die visuelle Verarbeitung verwendet. Die Proteine sind als L- und M-Zapfen-Opsine bekannt und spielen in diesem Prozess eine entscheidende Rolle.

Die Locus-Kontrollregion (LCR) dient als Promotor für die Expression von zwei der beiden nachfolgenden Gene OPN1LW und OPN1MW, die Opsin-Proteine kodieren, welche für die Aufnahme von rotem und grünem Licht in der menschlichen Netzhaut verantwortlich sind. Die LCR gewährleistet die exklusive Expression eines Opsin-Gens in jedem Zapfen [49,54,55].

Es gibt viele genetische Mutationen, die diese Gruppe von Genen beeinflussen können, die zu BCM führen [9,17,25,26,28,38,39]: Eine Deletion der LCR, eine intragenische Deletion von Exons innerhalb der Gene OPN1LW und OPN1MW und einen 2-stufigen Mechanismus mit einer homologen Rekombination und einer punktuellen Inaktivierung.

Foto aus aggregierten Daten des Patientenregisters BCMRegistry-Poster-2022-Final – [1] verfügbar unter www.BCMRegistry.org

 

Wie wird sie übertragen?

Blauzapfen-Monochromasie wird genetisch vererbt durch Gene, die von Eltern an Kinder weitergegeben werden.

Insbesondere ist die Blauzapfen-Monochromasie eine x-chromosomal rezessiv vererbte Krankheit, was bedeutet, dass die Krankheit bei Männern (XY) ausgedrückt ist, die hemizygot für die Mutation sind, und selten bei Frauen (XX), die homozygot für die genetische Mutation sind, d. h. Frauen, bei denen die genetische Mutation auf beiden X-Chromosomen vorhanden ist. Es ist daher für eine Frau (XX) nicht unmöglich, BCM zu haben, es handelt sich jedoch um eine extrem seltene Erkrankung.

Diagnose

Bei einem Jungen kann ab 2 Monaten eine Abneigung gegen Licht und Nystagmus einen Verdacht auf Blauzapfen-Monochromasie begründen, liefert aber keine ausreichenden Hinweise, um die Form der Erkrankung festzustellen. Um einen Fall von Blauzapfen-Monochromasie zu identifizieren, ist es notwendig, die Familiengeschichte zu rekonstruieren, wobei der Zustand mit der Übertragung des X-Chromosoms verbunden ist, falls es weitere Fälle in der Familie gibt. Bei erwachsenen Personen können Sehschärfe und Farbwahrnehmung getestet und eine klinische Diagnose gestellt werden. Der wichtigste Schritt ist jedoch die genetische Bestätigung durch einen DNA-Test.

Die am besten geeigneten Diagnosewerkzeuge sind:

  • ein DNA-Test
  • ein Farbtest wie z. B. Farnsworth D-15 oder Farnsworth Munsell 100 Hue
  • die Rekonstruktion der Familiengeschichte oder  des Familienstammbaums der Krankheit.
  • ein Elektroretinogramm (ERG), das den Verlust der Funktion von L/M-Zapfen unter Beibehaltung der Funktion von S-Zapfen und Stäbchen aufzeigen kann [4].

Es ist wichtig, eine Differentialdiagnose heranzuziehen, um Blauzapfen-Monochromasie von anderen Krankheiten mit ähnlichen klinischen Merkmalen wie Achromatopsie zu unterscheiden [7]. Es ist wichtig, die richtige Diagnose zu stellen, da sich der Verlauf der Krankheit, die möglichen Therapien und notwendigen Hilfsmittel je nach spezifischem Zustand unterscheiden. Der entscheidende Schritt zur Bestätigung der Diagnose von Blauzapfen-Monochromasie ist ein DNA-Test.

 

Gen-Therapie und Behandlungen

Bis heute gibt es keine bekannten Heilmöglichkeiten für Blauzapfen-Monochromasie; jedoch wird die Wirksamkeit und Sicherheit verschiedener potenzieller Behandlungen derzeit bewertet, wobei die Gentherapie die vielversprechendste ist.

Das Ziel von Gentherapie-Studien[15,16,23,51,59,61,62] besteht darin, retinale Zellen, die mit dem Phänotyp der Blauzapfen-Monochromasie assoziierte mutierte Gene exprimieren, viral mit gesunden Formen des Gens zu ergänzen; dadurch wird die Reparatur und ordnungsgemäße Funktion der retinalen Photorezeptorzellen in Reaktion auf die Anweisungen, die mit dem eingefügten gesunden Gen verbunden sind, ermöglicht.

Zusätzlich können korrektive Sehhilfen und visuelle orthoptische Rehabilitation, die von Sehbehindertenspezialisten bereitgestellt werden, helfen, Blendung zu vermeiden und die Sehschärfe zu optimieren.

Epidemiologie

Blauzapfen-Monochromasie ist eine Ursache für vererbte Sehschwäche, von der schätzungsweise 1 Mensch von 100.000 Menschen betroffen ist [27]. Die Krankheit betrifft männliche Empfänger der x-chromosomal vererbten Mutation, während Frauen in der Regel nicht betroffene Trägerinnen des BCM-Merkmals sind.

Verlauf

Erste Erkenntnisse

Blauzapfen-Monochromasie ist seit vielen Jahren bekannt, wobei die erste detaillierte Beschreibung auf Huddart im Jahr 1777 [24] zurückgeht, der erkannte, dass von Blauzapfen-Monochromasie betroffene Personen Schwierigkeiten hatten, Farben zu unterscheiden, jedoch in der Lage waren, Unterschiede zwischen Weiß, Schwarz und verschiedenen hellen oder leuchtenden Farben zu erkennen.

Spätere Studien zur Blauzapfen-Monochromasie wurden 1954 von Sloan [48] und 1961 von Blackwell und Blackwell [8] durchgeführt, die Patienten beschrieben, die zwischen blauen und gelben Signalen unterscheiden konnten und anscheinend funktionale Stäbchen- und S-Zapfenzellen hatten. Darüber hinaus zeigte Spivey 1965 [50], dass betroffene Personen kleine blauen Objekte auf einem großen gelben Hintergrund sehen konnten und umgekehrt.

Die Krankheit wurde auch von Alpern et al. (1960) [2,3] und von Fleischman (1981) untersucht, die wichtigsten Ergebnisse sind jedoch Nathans et al. [38,39] 1989 und 1993 und Reyniers et al. [46] 1991 zu verdanken, die die Blauzapfen-Monochromasie hervorrufenden Gene identifizierten.

Aktuelle Studien

Erst in den letzten Jahren und dank der Unterstützung der BCM Families Foundation wurde die Blauzapfen-Monochromasie mit dem Ziel einer wirksamen Behandlung untersucht.

Insbesondere seit 2010 finanziert die BCM Families Foundation klinische Studien an der University of Pennsylvania, um zu ergründen, ob Gentherapie eine Behandlung der Blauzapfen-Monochromasie darstellen kann. Positive Ergebnisse, die zuvor nie erzielt wurden, zeigen die Anwesenheit von ausreichenden Zapfenzellen in der Netzhaut, um eine Gentherapie zu rechtfertigen [11]. Diese Photorezeptorzellen in den Zapfen können mit einer Gentherapie behandelt werden.  In einer weiteren Studie wurden Patienten verglichen, welche die zwei Hauptursachen für Blauzapfen-Monochromasie repräsentativ darstellen, nämlich Deletionen und C203R-Missense-Mutationen, und Altersfenster für mögliche Interventionen durch Gentherapie identifiziert [52]. Diese Studienreihe stellt eine naturgeschichtliche Studie der Blauzapfen-Monochromasie dar. Weitere Studien haben zur Messung der therapeutischen Wirkung für eine klinische Studie und zur Ermittlung von Einschluss- und Ausschlusskriterien geführt [12,30,33,47,51].

Mit finanzieller Unterstützung und/oder der Zusammenarbeit der BCM Families Foundation wurden mehrere Studien zu Gentherapie-Vektoren durchgeführt. Die Gruppe von Dr. W.W. Hauswirth an der University of Florida zuvor und die Gruppe von Dr. Wen Tao Deng an der West Virginia University danach haben an Tiermodellen der Blauzapfen-Monochromasie gearbeitet, um den besten AAV-Vektor für die Gentherapie zu identifizieren [15,16,18,23,59,61,62]. Adverum Biotechnologies. Inc, hat einen neuen intravitrealen Gentherapie-Vektor zur Behandlung der Blauzapfen-Monochromasie [23] bewertet.  Dabei wurde ADVM-062 verwendet, ein für die zapfenspezifische Expression des menschlichen L-Opsins optimierter Vektor. Im Gegensatz zu bestehenden Therapien, die eine subretinale Vektorinjektion vorsehen, kann ADVM-062 mit einer einzigen intravitrealen (IVT) Injektion verabreicht werden, was ein geringeres Risiko für die zentrale Netzhautstruktur von BCM-Patienten darstellt.

Bild aus Ref. [23]

Über Blauzapfen-Monochromasie wurden verschiedene aktuelle wissenschaftliche Studien durchgeführt. [9,17,25,26,28, 38,39,46,58] zur Identifizierung aller ursächlichen Mutationen und zum tiefgreifenden Verständnis der wichtigsten ursächlichen Mutationen. Next Generation Sequencing (NGS, deutsch: Sequenzierung der nächsten Generation) von DNA-Technologien wurde in Labors eingeführt und ermöglicht die Sequenzierung des gesamten Exoms oder des gesamten Genoms. Diese Technologien stellen die Zukunft der DNA-Tests dar, denn sie bieten die Möglichkeit, ein ganzes Exom oder Genom innerhalb von Tagen zu vertretbaren Kosten zu sequenzieren und die Erkennung ansonsten übersehener genetischer Erkrankungen zu ermöglichen. Allerdings ist die weit verbreitete Short-Read-Sequenzierung der nächsten Generation für die Analyse des OPN1LW/OPN1MW-Genclusters der Blauzapfen-Monochromasie nicht geeignet, sodass kürzlich ein neuer Ansatz entwickelt wurde [22].

Videos

  1. Video der Low Vision Centers of Indiana, das Symptome der Blauzapfen-Monochromasie und die Verwendung von Magentafilter-Kontaktlinsen zeigt:
  1. Video von einem 4 Monate alten Baby mit Blauzapfen-Monochromasie, das an Nystagmus leidet

Weblinks

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