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Bornholm Eye Disease

Enfermedad ocular de Bornholm (EOB) y miopía magna ligada al cromosoma X, MYP1

La enfermedad ocular de Bornholm es una enfermedad ligada al cromosoma X y los aspectos que la caracterizan son la miopía magna con disfunción cónica y los defectos en la visión cromática.

Existen muchas similitudes entre el monocromatismo de conos azules y la enfermedad ocular de Bornholm.

Los síntomas de la enfermedad ocular de Bornholm (EOB) son miopía magna, cilindro alto (astigmatismo), hipoplasia del nervio óptico, disminución del parpadeo electrorretinográfico (ERG) con respuestas fotópicas anómales y dicromía (esta última puede ser deuteranopía o protanopía).

La enfermedad se asigna al cromosoma Xq28, que es el primer locus de miopía de alto grado (MYP1) designado y parece que hoy en día se debe a mutaciones del polimorfismo mononucleotídico (SNP, por sus siglas en inglés) en los genes OPN1LW/OPN1MW.

Nombres

EOB, enfermedad ocular de Bornholm, miopía magna ligada al cromosoma X, MYP1

Síntomas

  • miopía magna;
    • deterioro de la visión o agudeza visual deficiente;
    • poca capacidad o incapacidad para distinguir los colores;
    • astigmatismo.

Enlaces externos

OMIM 300843 — Enfermedad ocular de Bornholm
OMIM 310460 — Miopía magna ligada al cromosoma X

Otras características

  • la retina tiene un aspecto normal;
    • estado estable, presente desde el nacimiento. Se han registrado algunos avances;
    • ERG anormal o no fotópico;
    • mutación en los genes OPN1LW/OPN1MW.

Consideraciones históricas

La historia de esta enfermedad se ha complicado por la dificultad de resaltar su origen genético. De hecho, según se cree hasta la fecha, esta enfermedad está causada por una mutación poco frecuente que consiste en un conjunto de mutaciones puntuales (polimorfismo mononucleotídico, SNP) en uno de los 6 exones de los genes de la opsina (exón 3). Este tipo de mutación puede provocar un defecto de «empalme» de las proteínas opsinas y provocar disfunción de los conos y visión cromática. Hoy en día no está claro cómo la miopía es el resultado de esta mutación, aunque la miopía es una característica común entre la enfermedad ocular de Bornholm y el monocromatismo de conos azules.Opsin Gene Array - Exons

Micromatriz de opsina

Descrita originalmente en una familia numerosa de la isla de Bornholm (Dinamarca) con deuteranopía, y más tarde en varias familias con protanopía, existe un primer tipo de esta disfunción cónica que se asocia con la pérdida de mutaciones funcionales en la matriz de opsinas cónicas, y se denomina enfermedad ocular de Bornholm (EOB).

Haim et al. (1988) [2] y [3] describieron a una gran familia danesa, de la isla de Bornholm, con miopía ligada al cromosoma X combinada con astigmatismo, problemas de visión y deuteranopía. Los síntomas estuvieron presentes en todos los hombres afectados. La miopía se diagnosticó entre los 1,5 y 5 años de edad. El síndrome se rastreó en 5 generaciones de la familia.

Young et al. (2004) [8] informaron sobre una familia de Minnesota de ascendencia danesa con un fenotipo similar ligado al cromosoma X. La única diferencia entre la familia de Minnesota y la familia con EOB original era el defecto de visión cromática. Mientras que los miembros afectados de la familia con EOB tenían deuteranopía, los afectados de la familia Minnesota padecían protanopia. Hasta ese momento no estaba claro si se trataba de una nueva forma de enfermedad ligada al cromosoma X con miopía magna y disfunción cónica no progresiva, o si los problemas de visión cromática estaban relacionados.

De hecho, Bartsocas et al. [1] recogieron datos de una familia con miopía magna ligada al cromosoma X sin otros síntomas de daltonismo. La enfermedad se asigna al cromosoma Xq28 y es el primer locus de miopía de alto grado designado (MYP1).
Partiendo de aquí, Hanna et al. (1997) [6] determinaron la existencia de un gen denominado CHROMOSOME X OPEN READING FRAME 2 (CXORF2) o TEX28, que contiene 5 exones. Se transcribe en la orientación opuesta a GCP y TKTL1. Mediante el análisis de la secuencia genómica, Hanna et al. (1997) [6] mapearon el gen TEX28 entre los genes GCP y TKTL1 en el cromosoma Xq28. Determinaron que TEX28 se repite varias veces dentro de la micromatriz del pigmento de color en el cromosoma Xq28, pero la exclusión del exón 1 de las copias duplicadas sugirió que la transcripción está restringida a la copia entre los genes GCP y TKTL1.

 

BED-Fig

(TESTIS-EXPRESSED GENE 28; títulos alternativos de TEX28; símbolos CHROMOSOME X OPEN READING FRAME 2; símbolo del gen autorizado CXORF2 HGNC: TEX28)

Hanna et al. (1997) [6] sugirieron que los trastornos de la visión cromática que resultan de la supresión de los genes de pigmentos de colores deberían reevaluarse en busca de posibles fenotipos asociados que podrían derivarse de la alteración del gen TEX28.

Chen et al. (2006) [10] determinaron que hay 3 copias exactas del gen TEX28 en el cromosoma Xq28.

Metlapally et al. (2009) [11] estudiaron la variación del número de copias (VNC) del gen CXORF2/TEX28 en 5 familias que segregaban la miopía magna ligada al cromosoma X con disfunción cónica, y descubrieron que las personas afectadas de 4 de las familias tenían un número mayor (4 o 5) o menor (1) de copias de CXORF2/TEX28 que las 3 copias encontradas en personas no afectadas. Metlapally et al. (2009) [11] sugirieron que las VNC del gen CXORF2/TEX28 parecen estar asociadas con el fenotipo de miopía ligada al cromosoma X y disfunción cónica.
Ratnamala et al. (2011) [12] describieron dos grandes árboles genealógicos indoasiáticos multigeneracionales con miopía aislada y no sindrómica en los que la afección parecía segregarse como un rasgo recesivo ligado al cromosoma X. El grado de miopía fue variable en ambas familias, oscilando entre -6 y -23 D (media, -8,48 D). Solo los hombres se vieron afectados. El inicio ocurrió entre los 4 y los 12 años. No se registró ninguna otra anomalía visual asociada, específicamente un defecto de la visión cromática, en ningún miembro de ninguno de los dos árboles.
Según trabajos de investigación anteriores, parece que las VNC del gen CXORF2/TEX28 podrían estar asociadas con el fenotipo de disfunción cónica junto con miopía magna ligada al cromosoma X, también en ausencia de defectos en la visión cromática.

Por otro lado, durante los mismos años, Michaelides et al. (2005) [9] describieron 4 familias británicas no consanguíneas con un síndrome de disfunción cónica ligada al cromosoma X asociado a una miopía similar al trastorno de la familia de Minnesota descrito por Young et al. (2004) [8]. Los miembros afectados tenían miopía de moderada a alta, astigmatismo, agudeza moderadamente reducida, fondos normales y protanopía. El ERG mostró respuestas anómalas en cuanto a los conos pero normales en cuanto a los bastones. Las pruebas psicofísicas mostraron un deterioro selectivo de los conos de onda larga (L) junto con una función bien conservada de los conos de onda media (M) y de onda corta (S).

En un estudio anterior, Michaelides et al. (2005) [9]  señalaron que una de las familias con EOB se segregó por la conocida y deletérea sustitución Cys203Arg codificada por el exón 4. Por lo tanto, esta mutación podría explicar la disfunción cónica observada si se expresa en un subconjunto de conos en los individuos afectados. Por el contrario, no pudieron encontrar ninguna mutación puntual perjudicial en los genes de la opsina L y M en el resto de familias examinadas. En 2014, su nuevo estudio no solo reexaminó los genes de la opsina en estas familias, sino que amplió el análisis a la familia con EOB original, a la familia de Minnesota, 3 y a una nueva familia del Reino Unido; en todos los casos, existe una combinación poco frecuente (haplotipo) de aminoácidos, LVAVA o LIAVA especificada por los codones 153, 171, 174, 178 y 180 del exón 3 del gen de la opsina L, una combinación que no se ha descrito previamente en más de 300 genes de opsina L o M ni en estudios independientes de los genes L y M en un gran número de dicromáticos.
Por lo tanto, estas dos variantes de haplotipos parecen estar restringidas a personas a las que se les haya diagnosticado EOB o una disfunción cónica similar.

El análisis de la secuencia y el orden de los genes L y M presentes en las diferentes familias con EOB investigadas en este estudio demuestra que, en muchos casos, hay varios genes presentes dentro de la matriz. Sin embargo, cuando se estudia, el gen situado corriente atrás o proximal codifica uno u otro de los haplotipos variantes. Un estudio anterior sobre el monocromatismo de conos azules implicaba que estas combinaciones variantes de aminoácidos dan lugar a pigmentos no funcionales; si este también es el caso de la EOB, la dicromía podría surgir de la expresión de un pigmento no funcional del gen de la opsina proximal de la matriz, y el tipo de dicromía dependerá de las características espectrales del pigmento funcional expresado por el segundo gen de la matriz.

Una característica constante en todas las familias con EOB es la miopía. La base genética de la miopía ha sido objeto de varios estudios recientes. Se han identificado varios loci genéticos para la miopía de grado alto y moderado, principalmente a partir de estudios de genealogías familiares, y muchos de ellos se han replicado en un estudio colaborativo internacional del genoma completo de la miopía. Entre ellos se encuentra el locus MYP1 (número OMIM 310460), que se asigna a la punta del cromosoma X en Xq28. Se identificó por primera vez en la familia con EOB original, y un estudio reciente realizado en China ha confirmado su ubicación en el cromosoma Xq28 dentro de la región de 6,1 cM entre el marcador DXS8069 y el Xqter. Sin embargo, el estudio no encontró mutaciones en cuatro genes candidatos seleccionados sobre la base de su expresión en el ojo y la ausencia de otras asociaciones patológicas; no se examinaron los genes de la opsina que también se asignan a esta región del cromosoma X. Parece que hoy en día se ha establecido que la variación del gen de la opsina es responsable tanto de la disfunción del cono como del defecto de la visión cromática. Dado que la miopía es un componente integral de la EOB, parece probable que también se deba a la disfuncionalidad del fotopigmento cónico y a la alteración del mosaico cónico normal, pero sigue siendo incierto cómo esto da lugar a la miopía. Debe tenerse en cuenta que la miopía es una característica común también en el monocromatismo de conos azules.

Genética molecular

LIAVA

Las mutaciones en los genes de opsina cónica OPN1LW y OPN1MW son la base de un espectro de defectos de los fotorreceptores cónicos, desde la pérdida estacionaria de la visión cromática hasta la degeneración progresiva de la retina.

Las mutaciones se pueden agrupar en tres clases: supresiones de la región de control del locus (RCL); mutaciones de sentido alterado (p.Cys203Arg) en un gen híbrido L/M y otras mutaciones puntuales; y haplotipos de intercambio del polimorfismo mononucleotídico (SNP) del exón 3 en una matriz de genes por lo demás normal. Obtenga más información sobre las mutaciones causales en la matriz de genes de opsina

Se observó una miopía de moderada a alta en todas las categorías de mutación. Las personas con supresiones en la RCL o mutaciones en p.Cys203Arg tenían más probabilidades de tener nistagmo y problemas de visión, con una progresión lenta de la enfermedad [19]. Se identificaron tres haplotipos de SNP del exón 3 asociados a la enfermedad que codifican LIAVA, LVAVA o MIAVA. Los pacientes con este último tipo tenían menos probabilidades de tener nistagmo, pero más probabilidades de mostrar una progresión. Se ha demostrado que el haplotipo LIAVA produce la omisión del exón 3. Los haplotipos LVAVA y MIAVA también dan como resultado un empalme aberrante, con un nivel residual bajo de opsina cónica correctamente empalmada. El SNP OPN1LW/OPN1MW:c.532A>G, común a los tres haplotipos asociados a la enfermedad (LIAVA, LVAVA y MIAVA), parece ser el principal responsable de este mecanismo mutacional (empalme).

La aparición de la enfermedad ocular de Bornholm (EOB) o del monocromatismo de conos azules (MCA) depende del número de copias (solo 1 en el caso de la EOB o más para el MCA) que tenga el paciente en su grupo de genes de opsina y del haplotipo SNP del exón 3 que tenga la persona afectada.
Los pacientes que tienen un solo gen híbrido rojo-verde o rojo y un haplotipo deletéreo como LIAVA o LVAVA mostrarán el fenotipo MCA. El LIAVA/LVAVA y otros genotipos provocan un empalme incorrecto del ARNm de la opsina y una opsina no funcional. Buena-Atienza et al. [17].

Los pacientes que tienen dos o más copias en el grupo y en los que solo el primer gen L del grupo o solo el primer gen M tiene el haplotipo SNP deletéreo muestran el fenotipo de la enfermedad ocular de Bornholm. Se les podría considerar protanopes (o deuteranopes si el segundo gen se viera afectado), pero con este tipo de mutación (SNP) parece que el fenotipo no es solo daltonismo, sino un fenotipo (a menudo) progresivo de disfunción/distrofia cónica con alta miopía y dicromía. Se necesitan más estudios clínicos de estos pacientes para comprender completamente la enfermedad y su curso.

Publicaciones

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