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Acromatopsia

¿Qué es la acromatopsia?

La acromatopsia, a menudo denominada monocromatismo de bastones o daltonismo total, es un trastorno cónico autosómico recesivo poco frecuente con una prevalencia estimada de entre 1 de cada 30 000 y 1 de cada 50 000 personas. Es una enfermedad genética con síntomas que suelen aparecer en las primeras semanas o meses de vida y se presenta con una sensibilidad intensa a la luz (fotofobia), nistagmo (movimientos oculares involuntarios), ausencia de visión cromática y disminución de la agudeza visual.

Esta afección se debe al mal funcionamiento de las células fotorreceptoras cónicas de la retina, responsables de la visión diurna, la agudeza visual y la percepción del color. En concreto, la acromatopsia se produce en la mayoría de los casos debido a la deficiencia de una de las proteínas cruciales para la fototransducción, el proceso que convierte la luz en señales eléctricas en la retina.

Las mutaciones más prevalentes relacionadas con la acromatopsia afectan a los genes CNGB3 y CNGA3. Otras mutaciones genéticas también pueden contribuir a la afección, aunque con menos frecuencia, en los genes GNAT2, PDE6C, PDE6H y ATF6. Todos estos genes, excepto el ATF6, codifican proteínas implicadas en el proceso de fototransducción de los conos. El ATF6 codifica un factor de transcripción implicado en la respuesta proteínica desplegada. Hasta la fecha se desconoce por qué las mutaciones en este gen provocan acromatopsia.

 

Síntomas

La acromatopsia se presenta con una variedad de características clínicas, que incluyen:

  • disminución de la agudeza visual, a menudo 20/200 o menos en la acromatopsia completa y hasta 20/80 en los casos incompletos;
  • nistagmo infantil, que por lo general se desarrolla en las primeras semanas después del nacimiento;
  • fotofobia grave (aumento de la sensibilidad a la luz brillante), un síntoma común;
  • ausencia total o deterioro grave de la visión cromática, que lleva a las personas a percibir el mundo en tonos de gris, negro y blanco. Este daltonismo se debe a la disfunción de las células fotorreceptoras cónicas de la retina, responsables de detectar varias longitudes de onda de luz y permitir la percepción del color. Como consecuencia, las personas con acromatopsia carecen de la capacidad de distinguir los colores y presentan una discriminación cromática deficiente en los tres ejes de la visión cromática: el eje del cono sensible a la longitud de onda larga (rojo), el eje del cono sensible a la longitud de onda media (verde) y el eje del cono sensible a la longitud de onda corta (azul);
  • También se puede presentar un escotoma central pequeño (punto ciego), fijación excéntrica y cambios maculares.


 

Visión normal

 

 

Visión con acromatopsia

 



Herencia y causas

La acromatopsia sigue un patrón hereditario autosómico recesivo, lo que significa que la transmiten ambos progenitores. Una variante patógena en el mismo gen tiene que heredarse del padre y la madre.

La fototransducción es el proceso mediante el cual las señales luminosas se convierten en señales eléctricas en la retina, que inician la cascada de la percepción visual. En las células fotorreceptoras de los conos, este proceso comienza con la activación de los pigmentos visuales por fotones de luz. El pigmento visual está formado por las opsinas y el cromóforo 11-cis-retinal. Sufre cambios conformacionales tras la absorción de la luz, lo que lleva a la activación de las proteínas G (transducina de proteínas G) que activan la fosfodiesterasa PDE. La fosfodiesterasa a continuación escinde el cGMP, que es el ligando que mantiene abiertos los canales de cationes activados por cGMP en la oscuridad. Tras la iluminación, el nivel de cGMP intracelular disminuye y el canal catiónico controlado por cGMP del cono fotorreceptor se cierra, lo que produce una hiperpolarización del cono fotorreceptor. Esto produce un cambio en la liberación de glutamato en la sinapsis, lo que crea un impulso neuronal que llega a otras células de la retina, llamadas células bipolares y, en última instancia, a los nervios ópticos y al cerebro.

Las mutaciones en los genes que codifican estas proteínas pueden alterar la fototransducción y provocar los síntomas observados en la acromatopsia. Seis genes se han relacionado con la acromatopsia: CNGB3 y CNGA3, que son responsables de aproximadamente el 90 % de los casos, junto con GNAT2, PDE6C, PDE6H y ATF6.

Fototransducción y genes:

Un cono fotorreceptor en la luz (izquierda) y en la oscuridad (derecha). El proceso de fototransducción conduce a una activación diferente de las células bipolares.

 

Genética molecular

GNAT2 (1p13): subunidad a del cono de la transducina

PDE6C (10q24): subunidad a’ del cono de la cGMP-fosfodiesterasa (PDE)

PDE6H (12p13): subunidad h del cono de la PDE

CNGA3 (2q11): subunidad a del cono del canal catiónico (CNG) controlado por cGMP

CNGB3 (8q21-q22): subunidad b del cono del canal catiónico del GNC

ATF6 (1q23): activación del factor de transcripción 6

 

Tipos de acromatopsia

Existen dos tipos de acromatopsia:

  • Acromatopsia completa: se caracteriza por la ausencia de conos funcionales en la retina, lo que produce síntomas visuales graves debido a la pérdida total de proteínas esenciales para la fototransducción, como las codificadas por el CNGB3 y el CNGA3.
  • Acromatopsia incompleta: involucra algunos conos funcionales, lo que produce síntomas visuales menos graves en comparación con el tipo completo. En la acromatopsia incompleta, puede haber una pérdida parcial de las proteínas implicadas en la fototransducción, lo que resulta en una forma más leve de la afección.

Similitudes entre el monocromatismo de conos azules y la acromatopsia

Las dos formas cuentan con muchos elementos en común:

  • intolerancia a la luz;
  • visión central débil, baja agudeza visual;
  • poca capacidad para distinguir colores;
  • nistagmo infantil;
  • retina con apariencia normal.

Diferencias entre el monocromatismo de conos azules y la acromatopsia:

  • el MCA está ligado al cromosoma X y afecta principalmente a hombres;
  • la acromatopsia es una enfermedad autosómica recesiva y afecta por igual a hombres y mujeres;
  • las mutaciones causantes del MCA provocan la falta de fotopigmentos de opsina funcionales en los conos rojo y verde;
  • la acromatopsia produce la pérdida (funcional) de todos los conos (rojo, verde y azul).

Tercera reunión europea sobre acromatopsia y monocromatismo de conos azules (Tubinga, Alemania, 2023).

Diagnóstico

Los antecedentes médicos familiares y los síntomas observados, como la sensibilidad a la luz y la disminución de la visión, cumplen una función fundamental en la identificación de la afección.

Las pruebas genéticas son un paso muy importante para confirmar el diagnóstico, mediante la identificación de variantes patógenas bialélicas (o probablemente patógenas) en ATF6, CNGA3, CNGB3, GNAT2, PDE6C o PDE6H.

Ensayos clínicos de tratamiento génico en curso, tratamiento y abordaje

Las estrategias para aliviar los síntomas y mejorar la calidad de vida pueden incluir:

  • gafas con filtros oscuros o especiales, o lentes de contacto teñidas de rojo, para reducir la fotofobia y, potencialmente, mejorar la agudeza visual;
  • artículos de asistencia para la baja visión y ayuda profesional para las tareas diarias;
  • asientos preferentes en el aula para que los niños optimicen los entornos de aprendizaje.

Actualmente, no hay cura para la acromatopsia. Sin embargo, se están realizando varios ensayos clínicos de tratamiento génico que ofrecen esperanzas de opciones de tratamiento en el futuro.

Para encontrar todos los estudios y ensayos clínicos, busque en ClinicalTrials.gov para Estados Unidos y en el Registro de Ensayos Clínicos de la Unión Europea para Europa para obtener información sobre la inclusión de la acromatopsia en el nombre de la enfermedad.

Por ejemplo, en abril de 2024, estos sitios incluyeron los estudios siguientes:

  • Ensayo de MeiraGTX II UK Ltd sobre la acromatopsia humana (CNGB3) mediante una inyección subretiniana de AAV8.
  • Ensayo con MeiraGTX II UK Ltd sobre la acromatopsia causada por mutaciones en el gen CNGA3, donde se administró a los participantes del estudio una dosis única en el ojo con peor visión utilizando uno de los cuatro niveles de dosis.
  • Universitätsklinikum Tübingen: se investigó la seguridad y la eficacia de una inyección subretiniana única bilateral de rAAV.hCNGA3 en pacientes adultos y menores con acromatopsia ligada al CNGA3 en un ensayo aleatorizado, controlado en lista de espera y con enmascaramiento para el observador.
  • NCT02599922 de Applied Genetic Technologies Corp: ensayo de seguridad y eficacia del tratamiento génico AAV en pacientes con acromatopsia por CNGB3.
  • NCT02935517 de Applied Genetic Technologies Corp: estudio abierto y no aleatorizado de fase I/II sobre la seguridad y la eficacia de AGTC-402, administrado en un ojo mediante inyección subretiniana en personas con acromatopsia causada por mutaciones en el gen CNGA3.

Grupos de apoyo para pacientes con acromatopsia

Existen varios grupos de apoyo para pacientes con acromatopsia en Europa:

Italy

Associazione Acromati Italiani Onlus

Email: info@acromatopsia.it

www.acromatopsia.it

https://www.facebook.com/groups/445196602262268

Germany

Achromatopsie Selbsthilfeverein e.V.

Email: info@achromatopsie.org

www.achromatopsie.org

Spain

Acròmates Spain – Marta Gonzalvo Gonzàles

Email: acromates@acromates.org

https://www.acromates.org

 Netherlands

https://www.facebook.com/groups/achromatopsie

 UK

https://www.facebook.com/groups/AchromatopsiaUK

 France

https://www.facebook.com/groups/468415927444308

https://www.facebook.com/unevieennoiretblanc

USA

Además, puede encontrar asociaciones de pacientes en EE. UU. y a nivel internacional:

  1. Red de apoyo a la acromatopsia https://www.facebook.com/groups/41648172586: grupo privado de 2300 miembros en abril de 2024
  2. Achroma Corp achromacorp.org
  3. The Achromatopsia Support Group https://achromatopsia.org/
  4. https://www.facebook.com/groups/2267299643: grupo privado de 1700 miembros en abril de 2024

Reuniones europeas sobre acromatopsia y monocromatismo de conos azules

Venice, Italy 2018 – First European Meeting

Venice, Italy 2022 – Second European Meeting

Tübingen, Germany 2023 – Third European Meeting

Third European Meeting on Achromatopsia and BCM – Tübingen, Germany, 2023

External Resources

Publications of Gene Therapy results: